氟尼辛葡甲胺的药理作用研究进展

孙 健 段素云 马建民 侯引绪（北京农业职业学院牧医系 北京 房山 102442）

氟尼辛葡甲胺是一种有效的非麻醉、非甾体类的镇痛药，通过抑制花生四烯酸反应中的环氧化酶的活性，阻碍前列腺素等炎症因子的合成，表现出明显的抗炎、解热和镇痛作用。

氟尼辛葡甲胺是氟尼辛的葡甲胺盐，有良好的稳定性和溶解性，被广泛用于制剂生产。最早由Doran；Henry等人于1996年研制生产，美国先灵葆雅公司将其做成注射液用于动物疾病的治疗[1]。FM在国外已被广泛用于治疗动物的多种病症，如马的疝痛、内毒血症和骨骼肌肉紊乱，反刍动物的乳房炎、肺炎、内毒血症，猪的子宫炎、乳房炎和无乳综合症[2]，狗的内毒素血症、腐败性腹膜炎、骨关节炎和骨骼肌肉紊乱[3]。由于其疗效好、毒性低，在欧美等国家应用广泛，并于2004年10月被FDA批准用于泌乳期奶牛。氟尼辛葡甲胺与兽医临床常用的安替比林，氨基比林、安乃近、安痛定、保泰松等吡唑酮类解热、镇痛、抗炎药相比，避免了长期使用引起的再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少、蛋白尿、间质性肾炎、肝损伤等问题。因此，美国等发达国家已经严格禁止在食用和乳用动物临床继续使用吡唑酮类药物。目前，美国批准在奶牛中使用的非甾体类抗炎药只有氟尼辛葡甲胺一种[4]。我国将氟尼辛葡甲胺及其注射液收录于2010版兽药典，可用于家畜及小动物的发热性、炎性疾病，肌肉和软组织疼痛。

1 解热作用

陈大健等人采用家兔蛋白胨致热法对氟尼辛葡甲胺(FM)解热作用进行了药效学研究。研究发现氟尼辛葡甲胺高剂量组优于安乃近组(P＜0.05)和氨基比林组(P＜0.01)；中剂量氟尼辛葡甲胺组解热作用稍逊于安乃近组，但差异不显著；低剂量氟尼辛葡甲胺组解热作用与氨基比林组相当[5]。丁焕中等人研究发现肌肉注射低、中、高剂量的氟尼辛葡甲胺注射液或复方氨基比林注射液对猪均有较好的解热作用，复方氨基比林解热作用维持时间稍长于氟尼辛葡甲胺注射液[12]。

2 镇痛作用

（1）陈大健等人用小白鼠醋酸扭体法对氟尼辛葡甲胺的镇痛作用进行了药效学研究，研究发现氟尼辛葡甲胺4个剂量组(1.25、2.5、5、10mg/kg)对醋酸所致的小鼠扭体反应均有极强的抑制作用，抑制率最高达100%。2.5mg/kg的氟尼辛葡甲胺组镇痛率即达82.7%，明显强于双氯芬酸钠(65.4%)和安乃近(58.7%)[5]。（2）Ronald S Erkert 等研究使用测力板分析比较了静脉注射保泰松和氟尼辛葡甲胺治疗马舟状骨慢性炎症时的镇痛作用。12匹患有舟状骨综合症的马，均接受了3个治疗方案，分别为氟尼辛(1.1mg/kg)、保泰松(4.4mg/kg)和生理盐水(1ml/45kg)。静脉注射1次/d，连续4日。每个疗程间隔14d。在最后1次给药后的6、12、24、30h，与生理盐水对照组比较，氟尼辛葡甲胺治疗组和保泰松治疗组的相关马跛行评估和测力板数据均有明显的改善，有效性持续24h以上[7]。StAStewart L等人研究使用了鼠切口疼痛模型评估氟尼辛葡甲胺、丁丙诺啡、芬太尼、对乙酰氨基酚多种药物的术后镇痛效果。研究发现丁丙诺啡、氟尼辛和芬太尼均能显著降低机械力敏感度，氟尼辛可以用于控制外科手术相关的急性术后疼痛[7]。Gerdemann R等人以1.1mg/kg体重剂量注射治疗马肠梗阻引起的绞痛，效果很好[2]。

3 抗炎作用

（1）Bednarck D等研究考察了两种非甾体类抗炎药(NSAIDS)氟尼辛葡甲胺和美洛昔康作为患有地方性支气管炎小牛的辅助治疗，对干扰素(IFN)和肿瘤坏死因子(TNF)产生的影响。将18头临床表现为地方性支气管炎的小牛分为3组：氟尼辛葡甲胺-土霉素组(组I)、美洛昔康-土霉素组(组Ⅱ)和土霉素对照组。记录并比较了治疗前1日和后2日的体温、血清IFN和TNF水平和支气管肺泡灌洗细胞的细胞因子水平。联合治疗组，尤其是组I，能使体温更快地恢复正常。两种NSAIDS，尤其是氟尼辛葡甲胺，能够抑制机体过度产生TNF。而且，从使用NSAIDS治疗的小牛中分离到支气管肺部灌洗细胞(BAL细胞)在体外仍然保存活性，能够释放TNF；对照组的BAL细胞则失去了产生TNF的能力。氟尼辛葡甲胺和美洛昔康对血清INF水平没有明显影响，但可以使 BAL细胞体外正常产生IFN。研究表明，使用氟尼辛葡甲胺或者与美洛昔康联合治疗，未对患病牛产生免疫抑制作用，并且优于单独的抗微生物治疗[1]。（2）KonigssonK[8]等使用四环素和氟尼辛葡甲胺治疗患有胎衣不下和产后子宫内膜炎的初产乳牛。试验用2年的时间考察了24头初产乳牛，治疗分成4个组：四环素组(10mg/kg，肌注，1次/d)、氟尼辛葡甲胺组(2.2mg/kg，口服，2次/d)、联合治疗组(10mg/kg，肌注，1次/d；2.2mg/ kg，口服，2次/d)和对照组。给药方案：①治疗期为分娩后第11～14天(胎盘脱落后)；②治疗期为分娩后第3天到第6天(胎盘脱落前)。收集颈静脉血以分析PG代谢物和氟尼辛葡甲胺。每周两次采集子宫活体以进行子宫内膜微生物学调查。每周3次进行直肠触诊和超声检查用于调查子宫、宫颈复位和卵巢活力。患病乳牛分娩后会立即产生高水平的15-ketodihydro-PG(2α)(PG代谢物)，在分娩两周内会快速下降；而后PG代谢物水平会有一个回升，并在子宫感染期间持续上升。结果表明，氟尼辛葡甲胺在治疗中，无论胎盘脱落前或后，均能明显抑制PG合成。

4 其他

（1）Barnett SC[9]等人对氟尼辛葡甲胺用作幼乳牛腹泻的辅助治疗进行了评估。试验选取了115头年龄在1～21d腹泻的幼乳牛，分成3组。对照组(无FM治疗)、氟尼辛葡甲胺单剂量组(2.2mg/kg)和氟尼辛葡甲胺双剂量组(间隔24h给药)。以直肠温度、粪便稠度、皮肤弹性值为研究指标。结果显示，便血的幼牛，在使用单剂量氟尼辛葡甲胺辅助治疗后，患病时间和抗微生物治疗过程都会变短，双剂量氟尼辛葡甲胺治疗有类似的效果。（2）Friton GM[10]等人研究考察了氟尼辛葡甲胺作为抗菌治疗的辅助因子，在治疗育肥牛的急性发热性呼吸道疾病中的作用。在对201头患有支气管炎的母牛进行治疗研究时发现，氟尼辛葡甲胺配合土霉素可有效改善对直肠温度、呼吸频率、食欲、呼吸障碍、咳嗽、流涕等临床指标，效果明显，而且没有发现可疑的药物不良反应。（3）Wagner SA[11]等人给奶牛注射经纯化的细菌内毒素诱发乳房炎后，分别采用氟尼辛葡甲胺和醋酸异氟泼尼龙治疗，分别记录14h的心率、直肠温度、乳房表面积和瘤胃动力，并记录诱发乳房炎前5d到后10d牛奶产量。结果表明，两种药物对牛奶产量的降低和乳房肿胀均无明显疗效，但是均可以减慢患病乳牛的平均心率。氟尼辛葡甲胺治疗组可以在治疗期间增加瘤胃动力和降低直肠温度。Rantala M[12]等人使用了恩诺沙星和氟尼辛葡甲胺联合治疗大肠杆菌性乳房炎患奶牛，该治疗方案可以明显加快细菌的清除。与氟尼辛葡甲胺单独治疗组相比，使用联合治疗每天可以增加0.9L以上的牛奶产量。试验还表明，联合治疗对泌乳早期的奶牛效果明显，并且牛奶中无氟尼辛葡甲胺检出或仅检测到痕量，在试验牛中，仅1 头在给药8h时，检测到0.019mg/L的氟尼辛葡甲胺。另据FDA报道，Donald G.Campbell等人用2.2mg/kg体重剂量注射治疗Hereford后备母牛大肠杆菌内毒素诱导发热，取得良好效果，且无不良反应[2]。

5 不良反应与毒性

据EMEA(欧洲药物评审局)报道，氟尼辛葡甲胺毒性很小，急性毒性试验表明，大鼠口服、肌肉注射、静脉注射的LD50分别是170、303、111mg/kg体重；给牛以6.6mg/kg的剂量注射氟尼辛葡甲胺(常用剂量的3倍)，无异常反应，表现出良好的耐受性[2]。鼠肌肉注射氟尼辛葡甲胺(4mg/kg，1次/d，连续28d)，未见毒性作用。犬单剂量肌肉注射氟尼辛葡甲胺(50mg/kg)，未见不良反应；更高的剂量可能会导致流涎、气喘、呕吐和颤抖。猴肌肉注射氟尼辛葡甲胺(30mg/kg，1次/d，连续28d)，未见毒性作用。Reed SK 等研究发现保泰松与氟尼辛葡甲胺联合使用的过程中，有可能造成马的低蛋白血症、低白蛋白血症和结肠炎及严重的胃部溃疡发生[7]。

氟尼辛葡甲胺从被开发上市至今已有几十年时间，现今在国外兽医临床仍被广泛使用，作为动物专用的非甾体抗炎药，作用明显，不良反应较小，具有较高的临床应用价值，有待于进一步在国内推广使用。

[1] 董菊红, 李成应, 张智德. 氟尼辛葡甲胺在牛上的应用[J]. 中国奶牛, 2011, 12: 45-47.

[2] 刘红娟, 李世江, 禚瑞华. 一种动物专用解热镇痛抗炎药-氟尼辛葡甲胺[J]. 中国兽医杂志, 2005, 41(6): 49-50.

[3] Jones C J, Budsberg S C. Physiological characteristics and clinical importance of the cyclooxygenase isoforms in dogs and cats[J]. J Am Vet Med Assoc, 2000, 217(5): 721-729.

[4] 张廷青. 如何做好奶牛的群体繁殖工作(五)[J]. 中国乳业, 2010, 10:35-36.

[5] 陈大健, 胡屹屹, 冯秀娟等. 新兽药氟尼辛葡甲胺的解热镇痛作用[J]. 中国兽医学报, 2008, 28(5): 562-565.

[6] 丁焕中, 孙永学, 曾振灵等. 氟尼辛葡甲胺对猪实验性链球菌感染的解热作用[J]. 中国兽医杂志, 2008, 44(8): 76-77.

[7] 邹毅弢, 吴英娟, 邵爱萍等. 氟尼辛葡甲胺临床应用和研究进展[J]. 中国动物保健, 2006, 11: 37-38.

[8] Konigsson,K., K. Torneke, I.V.Engeland, K. Odensvik, H. Kindahl,Pharmacokinetics and pharmacodyna miceffects of flunixin after intravenous, intramuscular and oral administration to dairy goats[J]. Acta Vet. Scand., 2003, 44: 153-159.

[9] Barnett SC, Sischo WM, Moore DA, et al. Evaluation of flunixin meglumine as an adjunct treatment for diarrhea in dairy calves[J].JAVMA, 2003, 223: 1329-1333.

[10] Friton GM, Cajal C, Ramirez-Romero R, Kleemann R Berl Münch Tier rztlWochenschr, 2004, 117: 304-309.

[11] Wagner, Michael D. Apley American Journal of Veterinary Research,2004,65(1): 64-68.

[12] Rantala M, Kaartinen L,Stryrman E, Hiekkaranta M, Niemi A, Saari L, Pyorala S.Efficacy and pharmacokinetics of enrofloxacin and flunixin meglumine for treatment of cows with experimentally induced Eschevichiacoli mastitis[J]. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2002, 25(4): 251-258.