儿童慢性乙型肝炎的诊治现状及进展

张　敏，朱世殊

对于成年慢性HBV感染，国内外已有多个版本的诊疗指南，为引导和规范治疗成人慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）起到了很好的作用[1-4]。但面对众多儿童CHB患者，迄今仅有2013年欧洲儿科胃肠病、肝病及营养学会发布的《儿童慢性乙型肝炎临床指南》[5]，其他关于儿童CHB的诊治策略只在成人指南中以特殊人群的形式作了简略阐述[1-4]。由于儿童CHB抗病毒治疗的优质循证医学证据较少，被批准用于儿童抗HBV治疗的药物更少，使儿童CHB的治疗仍然面临着很大的窘境，包括如何选择治疗时机、药物及临床管理策略，都存在争议。下文就儿童乙型肝炎（乙肝）的流行病学、自然史、治疗及临床管理等方面的现状和进展作一阐述。

1　我国儿童HBV感染的流行病学和自然史

自2002年乙肝疫苗被正式纳入计划免疫以来，我国儿童HBsAg携带率明显下降，2014年流行病学调查结果显示我国 5～14岁儿童的HBsAg携带率已降至0.94%，1～4岁儿童仅为0.32%[1]，低龄儿童乙肝流行水平接近国际低流行区水平。即便如此，由于我国人口基数大，据估算，仍有近200万儿童为HBsAg阳性者，须要接受专业的诊疗。

我国绝大多数儿童HBV感染的途径为母婴垂直传播。在围产期和婴幼儿时期感染HBV，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5岁以上的感染者仅有5%～10%发展为慢性感染[6]。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可分为4个期：免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期[7-8]。在婴幼儿时期获得感染的儿童约80%处于免疫耐受期，病情稳定无进展。随着时间推移进入以活动性肝炎为特征的免疫清除期，可出现HBeAg到抗-HBe的血清学转换。母婴垂直传播的儿童HBeAg的转换率低，欧洲数据显示3岁以下儿童每年发生的HBeAg血清学转换概率不到2%，3岁以上儿童为4%～5%，而HBsAg的清除率只有0.6%～1.0%[9]。已经历HBeAg血清学转换的患者被称作非活动或低（非）复制期患者，长期随访无病情进展。但非活动期患者可发生病情再活动，即HBeAg阴性CHB，在儿童患者中大约占10%。HBeAg阴性CHB疾病进展更严重，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）发生率更高[10]。儿童HBV感染约3%～5%会在未成年期发生肝硬化[11]，0.01～0.03%的患者发生肝癌[12]。而这些儿童在整个生命周期每年发生肝硬化的几率是2%～3%，发生肝癌的几率是9%～24%[13-14]。因此，须选择性对儿童CHB进行治疗。

2　儿童CHB抗病毒治疗的目标

儿童CHB的治疗目标和成人一样，都是最大限度地长期抑制HBV复制，降低肝病进展以及肝硬化和HCC的发生率，从而提高长期生存率和改善生活质量，对于部分适合的患者，应尽可能追求CHB的临床治愈[1-5]。治疗终点可以分3个层次。①基本满意的终点：抗病毒治疗维持病毒学应答（HBV DNA低于检测下限）。②满意的终点：停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，HBeAg阳性患者血清学转换。③理想的终点：在满意终点的基础上停药后持久HBsAg消失和/或HBsAg血清学转换。

3　儿童CHB抗病毒治疗的时机

儿童感染HBV的4期中，免疫耐受期和非活动携带状态是不主张治疗的。免疫活动期和再活动期则须启动抗病毒治疗[1-5]。ALT是肝脏炎症活动指标，因此在所有指南中均成为判断患儿病情是否处于免疫活动期的主要依据。2013年ESPGHAN指南中建议ALT水平＞ 1.5 倍正常值高限（ULN）或＞60 IU/ml至少6个月（HBeAg阴性者12个月）启动抗病毒治疗，并建议在治疗之前进行肝组织学检查评估肝脏的炎症程度及肝纤维化分期，依据是肝组织学显示至少中度炎症坏死或中度纤维化的患儿更有可能对抗病毒治疗产生应答[15-16]。在2018年美国肝病学会（AASLD）指南中建议对HBeAg阳性的患儿（2～18岁）ALT升高＞1.3倍ULN、HBV DNA阳性者进行抗病毒治疗，ALT的ULN水平界定为男孩35 U/L，女孩25 U/L，不主张对ALT持续正常的患儿抗病毒治疗，特别是使用核苷（酸）类似物[nucleoside(acid) analogues, NA][2]。2015年亚太肝病学会（APASL）指南规定儿童ALT＞2 ULN考虑启动抗病毒治疗[4]，2015中国乙肝指南则认为儿童HBV感染者多处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗；而对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗[1]，2017欧洲肝病学会（EASL）指南也认为儿童抗病毒治疗须谨慎[3]。

但实际上儿童CHB即使ALT正常，仍可有相当比率存在不同程度的肝组织学损害。张鸿飞等[17]报道292例ALT基本正常的小儿“健康携带者”病理检查显示，262例（89.7%）均有肝脏炎症，可诊断为小儿CHB。表明相当一部分ALT正常患儿会被误判为免疫耐受期而错过抗病毒治疗时机。因此，对一些ALT低水平的儿童CHB必要时须进行肝组织学检查以明确肝脏病变，确定是否已进入免疫活动期。而在ALT升高的CHB患儿中，须甄别是否合并其他肝病导致肝功能波动，包括非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损害、遗传代谢肝病（如Wilson’s病）、自身免疫性肝炎等，还应排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒，HIV等其他非嗜肝病毒感染，治疗时综合考虑，以免不当启动抗病毒治疗。肝组织病理检查是了解CHB病情的金标准，但小儿肝脏病理检查不易实现，迫切需要无创方式评估肝病进展情况。目前无创肝纤维化检查在成人乙肝疾病进展监测方面显示出与病理检查较好的相关性，但在儿童中的应用还有待验证，暂无法取代病理检查。

对年龄＜5岁的患儿，抗病毒治疗特别是IFN治疗的应答显著高于年长儿或成人，启动抗病毒治疗宜积极。Kobak等[18]和Burczynska等[19]小样本报道IFN治疗＜5岁患儿CHB 患儿HBsAg清除率可达70%以上。朱世殊等[20]报道对1～7岁HBeAg（+）CHB患儿进行IFN单药或IFN联合拉米夫定（lamivudine, LAM）抗病毒治疗，3岁以前启动治疗，HBsAg转阴率高达60%以上，随着年龄增加，HBsAg转阴率降低，但5岁以前启动治疗者HBsAg转阴率也在40%以上，显著高于5～7岁患儿和成人。因此文章建议低年龄患儿抗病毒治疗不要过多注重治疗前转氨酶水平和HBV DNA载量，以免错过对适合治疗的低龄患儿进行抗病毒治疗的最佳时期。

关于能否对处于免疫耐受期的乙肝患儿进行治疗，已有2个小样本患儿免疫耐受期治疗的临床研究（LAM序贯联合IFN 44周）分别取得了17.0%和21.4%的HBsAg血清学转换[21-22]，而朱世殊等对69例免疫耐受期CHB患儿按照2∶1随机对照分组，进行抗病毒治疗（IFN/LAM 96周），临床研究结果显示：治疗组（46例）患儿在治疗96周时HBeAg血清转换率和HBsAg阴转率分别达到了32.61%和21.74%，未治疗组（21例）则分别为4.35%和0[23]。尽管效果明确，但目前对免疫耐受期的乙肝患儿进行抗病毒治疗仍存争议。如何判断儿童抗病毒治疗的最佳时机仍需临床和基础研究以发掘更多疗效预测指标，指导临床医生确定更适合治疗的患儿。

4　儿童CHB的抗病毒治疗方案

用于治疗CHB的抗病毒药物包括IFN-α和NA两类，儿童患者应用则受到年龄限制。目前按中国慢乙肝指南（2015版）建议：在知情同意下IFN-α可用于1岁以上；LAM 、恩替卡韦（entecavir, ETV）用于2岁以上，阿德福韦（adefovir,ADV）、替诺福韦（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）可用于12岁以上CHB患儿[1]。2018年AASLD 允许聚乙二醇干扰素（peginterferon-alpha,Peg-IFNα）用于5岁以上CHB儿童[3]。

4.1 干扰素（聚乙二醇干扰素）儿童CHB大多数情况下首选IFN-α抗病毒治疗，其适应证、禁忌证、疗程均参考成人患者，但须根据患儿年龄、体质量调整治疗剂量。IFN-α用于1岁以上患儿时，推荐剂量每次3～6 mU/m2体表面积，最大不超过每次10 mU/m2体表面积，隔日1次。Peg-IFNα-2a可允许用于5岁及以上患儿，剂量104 mcg/m2，最大180 mcg，每周1次[2]，Peg-IFNα-2b剂量1.5 μg/kg（体质量）。Peg-IFNα-2a用于3岁及以上CHB患儿的Ⅲb期临床试验PEG-B-ACTIVE （NCT01519960）已有结果发表[24]。研究中，治疗48周组与未治疗组相比在HBeAg转换率（25.7% vs.6.0%），HBsAg阴转率（8.9% vs.0），以及HBV DNA阴转率（16.8% vs.2.0%）方面有显著性差异，而转氨酶波动、粒细胞减少等不良反应与丙型肝炎（丙肝）患儿及成人类似，生长发育参数与治疗组差别极小。该研究为3岁以上患儿使用Peg-IFNα取得了依据。

IFN/Peg-IFNα疗程一般为1年，但越来越多的数据表明延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率[25]。2010年朱世殊等[26]在APASL上报告了Peg-IFNα-2a延长疗程（96周）治疗45例儿童HBeAg阳性CHB效果更好。其中，疗程48周HBeAg转换率为23.8%，96周高达91.9%。48周HBsAg阴转0，96周达18.9%。2018年，朱世殊等对69例免疫耐受期CHB患儿进行抗病毒治疗（IFN/LAM治疗96周）的临床研究也提示延长疗程可提高疗效。HBeAg转换率在48周、72周和96周时分别为4.35%、21.74%和32.61%； HBsAg阴转率在48周、72周和96周时分别为6.52%、19.57%和21.74%[23]。但延长疗程须要权衡疗效与不良反应，确定最佳疗程。年龄是儿童IFN抗病毒治疗的一个主要预测因素。多个国内外研究表明5岁以前抗病毒治疗能取得更好的疗效[18-20]，所以对幼儿的IFN治疗宜积极。此外，高水平ALT、低载量的HBV DNA、低水平HBsAg定量也是IFN应答的预测因素[27]。由于IFN/Peg-IFNα治疗个体差异较大，应根据患儿年龄、体质量、肝脏病理、耐受性、对治疗的应答情况和不良反应调节用量，按应答指导治疗的个体化用药方案进行才能取得满意或理想的疗效。

IFN治疗的不良反应有流感样症状、WBC和PLT减少，乏力、食欲下降、皮疹、精神神经系统改变、自身免疫性疾病等。年龄较小的患儿治疗初期有时会出现明显高热甚至惊厥，一般注意充分了解患儿既往发热惊厥史，并采用小剂量递增，发热初期及时对症治疗，不影响治疗[28]。儿童较少出现甲状腺功能异常、血糖升高等不良反应，对于IFN的耐受性相对于成人要好。解放军第三〇二医院青少年肝病诊疗与研究中心对406例使用IFN治疗乙肝患儿的甲状腺功能异常发生率进行统计，17.98%（73/406）患儿表现为亚临床甲状腺功能减退，未影响IFN治疗，停药后恢复；1.72%（7/406）出现甲状腺功能亢进症，5例停IFN并治疗后恢复，2例IFN减量后缓解，后继续IFN治疗；6.16%（25/406）出现甲状腺功能减退症，3例停用IFN并对症处理恢复，22例未影响IFN治疗[29]。IFN对儿童生长发育的影响亦有多篇临床报道，用药期间部分患儿会发生体质量、生长指数改变，低于同龄儿童，但个体差异明显。Jonas等[30]观察丙肝儿童Peg-IFNα治疗期间的体质量、生长指数出现下降，但停药后可表现追赶生长， 5年时疗程52周以下的患儿已恢复到基线水平，但疗程为72或96周的仍未恢复到基线水平，有待继续观察恢复情况。王丽旻等[31]总结116例1～16岁CHB患儿IFN-α治疗后身高、体质量的变化情况，发现6～16岁患儿采用IFN-α治疗后出现身高、体质量的下降比1～6岁患儿更明显，但治疗结束后均有所恢复。总之及时恰当地处理好不良反应，可以提高患儿的依从性，从而保证抗病毒治疗的效果。

4.2 核苷（酸）类似物 LAM的高耐药率影响其作为儿童CHB抗病毒首选或长期用药，各种CHB治疗专家共识均把LAM作为二线用药[1-5]。ETV和TDF作为高基因屏障药物被各成人指南列为核苷类初治选择，ETV被批准用于2岁及以上患儿，剂量0.015 mg/（kg·d），＞30 kg体质量，剂量为0.5 mg/d；Jonas等[32]报道ETV初治HBeAg阳性患儿III期临床试验结果显示，ETV治疗96周HBV DNA阴转（＜50 IU/mL）率达到64.2%，HBeAg血清转换率36.7%，同时获得HBeAg血清学转换和HBV DNA阴转的患儿比例为35.8%，应答预测因素有基线HBV DNA＜108copies/ml和非基因D型，96周治疗未见明显不良反应。TDF目前只被批准用于12岁及以上患儿，但有对2～18岁HIV感染患儿使用TDF的临床试验，结果中48例患儿中有4例在用药48周以后出现了肾脏近曲小管损害[33]。ADV被批准用于12岁及以上患儿，由于抗病毒效力低于ETV和TDF，不宜作为病毒载量高的患儿首选。替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）作为更新的高基因屏障药物，无肾损害，2017年EASL指南同意TAF用于12岁以上患儿[2]，但2018年AASLD指南因暂无儿童数据，尚未建议在12岁及以上患儿中使用[3]。

到目前为止，儿童CHB的NA抗病毒的最佳疗程仍不是非常明确[1-4]。2018年AASLD的儿童CHB治疗建议中， HBeAg阳性慢性HBV感染儿童若实现了病毒抑制和HBeAg血清转化，则还应巩固治疗至少12个月以上，但更长疗程是否减少复发、最佳的巩固治疗时间仍不清楚。HBeAg阴性CHB患儿可能需要更长期的治疗[2]。但成人HBeAg阳性慢性HBV感染如果按此标准停药，在1～2年内的复发率仍为70%左右[34]。我国乙肝指南（2015版）已提出HBeAg阳性慢性HBV感染停药标准为：实现病毒抑制和HBeAg血清转化后至少3年，总疗程不少于4年， HBeAg阴性者口服NA需更长疗程，直至HBsAg阴转18个月后停药[1]，儿童的NA疗程应参照成人。

由于NA疗程长，儿童的耐药和不良反应更须关注。初治宜在年龄准许情况下选择高耐药屏障的药物，提高服药依从性，并每3个月测定血清HBV DNA水平，以便及早发现耐药。发生病毒耐药后应及时给予挽救治疗，根据病毒变异和肝组织学严重程度调整抗病毒治疗策略。NA安全性较好，极少见不良反应包括ETV引起的乳酸酸中毒、ADV导致的钙磷代谢紊乱和肾损伤。TDF在治疗HIV感染患儿中被发现与骨矿物质密度减少和肾脏近曲小管的损害有关[33-35]。

4.3 联合治疗 理论上IFN的免疫调节和直接抗病毒效应与NA抑制病毒的作用互补，两者联合效果应优于单用。近年来NA联合或序贯IFN/Peg-IFNα治疗成人CHB在进行积极的临床研究，OSST和New Switch等的临床研究在NA经治成人联合/序贯使用IFN-α治疗取得了比IFN-α单药治疗更好的HBsAg阴转率，并发现在基线低HBsAg患者和治疗24周HBsAg下降迅速的患者更容易取得应答[36-37]。儿童CHB联合抗病毒治疗也在积极的探索之中，IFN-α和LAM的联合治疗研究结果表明，联合治疗较单一治疗有更高的应答率和病毒清除率[38]，进一步研究在儿童患者中联合治疗的药物选择、联合时机、疗程确定等尚待更多数据证实。

5　儿童CHB特殊人群的抗病毒治疗

对于患有肝硬化（失代偿或代偿性）、肝衰竭、HBV相关性肾病、免疫抑制剂治疗或化疗的患儿，特别是HBsAg阴性、抗-HBc阳性者使用B细胞单克隆抗体时，均应进行NA抗病毒治疗。肝移植儿童接受抗-HBc阳性供肝时也须要预防性NA抗病毒治疗[8]。成人HIV/HBV合并感染时抗HBV治疗可包含在抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）中同时进行，即在ART方案中包含抗HBV药物。由于LAM、TDF、ETV、恩曲他滨（emdtricitabine, FTC）单药治疗有诱导HIV耐药的风险，此类患者不建议采用这些NA的单药治疗。优先选用TDF加LAM，或TDF加FTC[39]。如患者暂时不宜行ART治疗，则其抗HBV治疗可选择ADV与Peg-IFNα。儿童HIV/HBV合并感染时可以在用药年龄许可范围内参照上述方案。对HBV/HCV合并感染儿童治疗的推荐意见，要综合患者年龄、HBV DNA载量、HCV RNA载量以及ALT情况，采取不同治疗方案。如果病毒指标均阳性，ALT＞2 ULN，＜12岁，应首选IFN+RBV，12岁以上可采用IFN-α+RBV±NA或直接抗HCV药物+NA治疗，应注意直接抗HCV药物治疗丙肝后部分乙肝活化的问题，做好乙肝监测；如果ALT在1～2 ULN之间，建议使用肝活检来评估是否启动治疗[40]。

6　展　望

总之，儿童CHB抗病毒治疗可以阻止肝脏炎症、纤维化的进展，降低其成人期的肝病活动进展及重症化几率[8]。但治疗的决策必须要考虑到以下内容：在儿童时期疾病进展缓慢，出现疾病进展甚至严重并发症的风险，以及抗病毒药物的有效性及不良反应等。就现阶段而言，儿童CHB病毒尚待解决的问题有：如何识别适合治疗的“免疫耐受期”患儿，发现更可靠的抗病毒疗效（HBsAg血清转换）预测指标，寻找更好的评估儿童CHB病情进展的无创指标，优化抗病毒治疗方案特别是联合方案，评价抗病毒药物长期应用对儿童的远期不良反应等。随着抗乙肝药物不断研发，对乙肝治疗的终点要求不断提高，如何治愈更多患者将成为更主流的目标，必将影响到儿童和成人CHB治疗管理的整体策略。