门脉高压诊断现状及其治疗新进展

朱晓宁，汪　静

门脉高压是以肝功能受损和门静脉高压为主要表现的一组临床综合征。门脉高压多由多种慢性肝病进展而来，部分继发于门静脉主干、脾静脉或肝静脉阻塞，少数由其他不明因素导致。临床表现包括食管胃底及腹壁静脉曲张、脾功能亢进、腹水以及继发出现的肝肾综合征、肝肺综合征等。门脉高压是肝硬化严重并发症（静脉曲张出血和顽固性腹水）的主要死亡原因。因此，对于门脉高压的早期诊断、评估及治疗是慢性肝病患者管理的中心环节。

门脉高压根据血流阻塞发生的部位分为肝前型、肝内型和肝后型，以慢性肝病引起肝硬化所致的肝内型最常见[1]。多数专家认为门脉高压的发病机制主要有三种学说，①前向血流学说，认为内脏高动力血液循环是门脉高压发生和维持的一个重要因素；②后向血流学说，认为肝小叶病变使门静脉血流进入小叶中央静脉受阻；③液递物质学说，认为肝功能下降导致肝脏对内脏及外周血管活性物质的灭活能力下降，使液递物质浓度异常增加，导致体循环和内脏循环的一系列改变，比如内脏血流量增加、肝内血管阻力增加等[2-3]。

1　门脉高压诊断现状

肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient,HVPG）被认为是门脉高压评估的金标准，通常HVPG＞5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）即认为门静脉压力升高，而临床意义上的门脉高压被定义为HVPG≥10 mmHg[4]。HVPG是一种有创检查方式，近年来门静脉高压的可替代、无创诊断研究取得了一定进展，基于血清学标志物、瞬时弹性成像（transient elastography, TE）、超声、CT 或MRI等指标构建的多个无创诊断模型均具有较高的敏感度或特异度。例如Buck等[5]利用血清学炎症指标（IL-1b、IL-1Ra、Fas受体、血管细胞粘附分子-1、TNF-β、热激蛋白70）作为预测HVPG的指标。Qi等[6]提出了一种基于CT血管造影和多普勒超声的无创诊断门静脉高压新技术——虚拟血管模型的肝静脉压力梯度，不仅能较为准确的评估门静脉压力，还具有良好的预测静脉曲张出血的功能；该团队还首次提出了放射组学的门静脉高压诊断新技术——放射组学HVPG，该技术旨在通过提取人眼无法辨识的影像学纹理特征，并结合传统的肝脏与脾脏非纹理特征进行门脉高压的无创诊断。Iranmanesh等[7]利用CT测量肝脏和脾脏体积比，结合肝周腹水构建了无创HVPG评分。Palaniyappan等[8]利用MRI测量肝脏T1弛豫时间和脾动脉流速构建HVPG预测模型。Carrión和Vizzutti 等[9-10]指出代偿期肝硬化患者可利用TE筛查临床显著门脉高压，研究中发现TE不仅是一种诊断肝纤维化和肝硬化的优良工具，在预测门脉高压方面亦展示出较好的临床应用价值，当肝硬度值＞23 kPa时，提示显著门静脉高压的存在，研究还指出运用多普勒脾阻力指数、PLT和脾大小的联合模型预测门静脉高压，结果更加精确。尽管上述无创诊断门脉高压的新技术值得期待，但尚不能完全取代HVPG检测，因此，开发一项具备诊断精确、安全易行、适用于我国人群病因特点（如以乙型肝炎肝硬化门脉高压为主）的无创诊断技术仍须不断探索。

2　门脉高压的治疗方案

目前治疗门脉高压主要通过保肝、抗纤维化、改善血流动力学等手段，力求将HVPG降低到12 mmHg以下或是基线的20%。具体方案有以下几种。

2.1 药物治疗

2.1.1 抗病毒及抗纤维化类 门脉高压多发生于病毒性肝炎患者。Pozzi等[11]研究发现HBV相关性肝硬化（Child-Pugh A级）患者，使用恩替卡韦治疗3个月后，其HVPG降低了17%。因此，病毒性肝炎相关肝纤维化、肝硬化通过规范抗病毒和抗纤维化治疗能够阻碍门脉高压及其相关并发症的进展，提高患者生存质量，同时随着强效、低耐药抗病毒药物的研发将进一步降低病毒性肝炎门脉高压发生率。

2.1.2 非选择性β-受体阻断剂（non-selective β-blockers, NSBB）类 NSBB目前是预防肝硬化食管胃底静脉出血的一线药物，通过减少心输出量来降低门静脉压力，临床常用普萘洛尔和卡维地洛。有证据显示，普萘洛尔的合理使用可使门静脉高压性出血率降低约50%，并能预防顽固性腹水和自发性腹膜炎等并发症的发生[12]。卡维地洛通过非选择性β受体阻滞作用减少门静脉血流，降低门静脉压力。同时通过α 1受体阻滞的作用降低肝内血管阻抗，进一步降低门静脉压力[13]。Gupta和Hemstreet等[14-15]研究发现，卡维地洛联合内镜下静脉曲张结扎能够有效预防肝硬化静脉曲张患者再出血几率，且与普萘洛尔相比，效果更优。在卡维地洛治疗初期，患者容易出现不良反应如：低血压、水钠潴留引起的水肿等，但随着药物减量或是持续治疗，这些不良反应会很快消失。

2.1.3 血管加压素类 血管加压素是临床最早使用的用于降低门静脉压力的药物，但由于它易引起高血压、心肌梗死、冠脉痉挛、血栓形成等严重不良反应，故目前临床运用较少。特利加压素是新型血管加压素合成类似物，可持久、显著降低HVPG，减少门静脉血流，且对全身血流动力学影响较小，适用于食管胃底静脉曲张出血和肝肾综合征患者，其常见的不良反应是腹痛、高血压、低钠血症，使用过程中应注意监测[16]。

2.1.4 生长抑素类 主要代表药物是奥曲肽及生长抑素。研究认为，生长抑素可直接抑制胃肠道血管扩张因子，收缩胃肠局部血管，减少门静脉血流量从而降低门静脉压力[17]。Cui等[18]指出与经颈静脉肝内门腔静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS）相比，奥曲肽的长期给药能够明显改善门脉高压患者的血液动力学参数和肝功能，并且不会产生明显的严重不良反应。

2.1.5 抗生素类 由于门脉高压并发症尤其是食管静脉曲张出血容易引发胃肠道感染，各国指南均将抗生素纳入肝硬化门脉高压的治疗。在食管胃静脉曲张出血时常存在胃黏膜和食管黏膜的炎性水肿，抗生素可减少早期再出血并降低感染几率，提高患者生存率[19]。Chavez-Tapia等[20]研究表明，使用抗生素可以显著降低门脉高压患者的总体病死率、复发出血频率和缩短住院时间。

2.1.6 其他 Jalan等[21]发现通过降氨治疗，大鼠肝星状细胞活化减少，门静脉压力降低，推测降低体内氨浓度或许能够成为治疗门脉高压的新方法。近期研究表明，可溶性环氧化物水解酶（solubleepoxidehydrolase, sEH）抑制剂可以使由CCl4诱导的肝硬化大鼠的门静脉压力降低，肝纤维化减轻，改善内皮功能紊乱，由此推测sEH抑制剂或可用于肝硬化患者门脉高压的治疗[22]。绿茶可以通过抑制低氧诱导因子-1α、蛋白激酶B、血管内皮生长因子活化，从而降低肝硬化大鼠门静脉高压[23]，黑巧克力或者咖啡能够显著下调肝硬化门脉高压大鼠肠系膜血管内皮型一氧化氮合酶、血管内皮生长因子、血管内皮生长因子磷酸化受体2及磷酸化蛋白激酶B蛋白表达，降低模型大鼠门静脉高压[24]。但上述动物实验研究尚未经过真实世界试验，对肝硬化门脉高压是否有作用还须要进一步研究。

2.2 内镜下治疗 内镜治疗包括内镜下食管曲张静脉套扎、食管曲张静脉硬化剂注射和组织黏合剂等。为了减少组织黏合剂在曲张静脉内的迁移，近年来，临床上开始使用超声引导合成纤维线圈填塞技术，其可有效降低异位栓塞的发生率。药物联合内镜下治疗后，仍有15%～20% 的患者出现反复出血或不能被有效控制的活动性出血，如没有条件或时机进行其他挽救治疗措施（如介入治疗、外科手术），自膨胀食管覆膜金属支架治疗对于挽救生命具有一定的效果。但该治疗具有较高的近期病死率，目前仅推荐给介入治疗失败或等待肝移植的患者作为过渡治疗[25]。

2.3 介入治疗 TIPS目前被广泛运用于预防或控制静脉曲张再出血，其在门脉高压性出血及顽固性腹水治疗中疗效确切。邱福南等[26]指出TIPS能迅速降低门静脉压力，有效止血率达90%以上，具有创伤小、并发症发生率低等特点，推荐用于食管、胃底静脉曲张大出血的治疗，适用于HVPG＞20 mmHg和肝功能Child-Pugh B、C级高危再出血患者，可显著提高其存活率。但是，由于TIPS术后容易出现术后分流狭窄/闭塞，复发性静脉曲张出血和肝性脑病，故目前该治疗尚存在一定争议，临床应严格评估手术指征[27]。但随着小口径支架的发展，目前认为在门脉高压所致的静脉曲张出血防治方面，当内镜、药物治疗失败后应优先考虑TIPS，在没有进行TIPS治疗条件时再考虑外科分流术[28]。

2.4 外科手术及肝移植 外科手术主要目的是治疗食管胃曲张静脉破裂出血和纠正脾功能亢进，目前对于既往无出血史的肝硬化门脉高压患者，原则上不做预防性手术，合并食管-胃底曲张静脉破裂出血经规范内科治疗无效者应手术治疗，可考虑行门奇静脉断流术或分流术；对于Child-Pugh B或C级的急性出血患者，应积极进行内科治疗，改善患者肝功能，择期外科手术时首选“选择性贲门周围血管离断术联合脾切除术”[29]。

原位肝移植（orthotopic liver transplantation,OLT）是各种终末期肝病惟一有效的治疗方案。虽然目前我国的肝移植手术技术已接近世界水平，但是移植前和移植后的门脉高压的管理仍然面临诸多挑战。对于OLT术前发生的门脉高压，药物治疗与TIPS已得到公认。相对而言，由于OLT术后门脉高压的人群比OLT术前门脉高压人群要小很多，可用于指导临床管理的证据不足，故目前多参考OLT术前门脉高压的管理策略，但其有效性及安全性仍须进一步验证。特别是对于OLT术后并发症的管理，如门静脉狭窄和血栓形成等[30]，针对这类病例的病因及治疗的报道极少，临床证据不足。近期Unger等[31]指出这些并发症中可通过诸如球囊扩张或支架植入的半侵入性、非手术方法来处理，但现有的病例数较少，临床上仍须进行充分评估。总之，OLT术后门脉高压是一个新的研究领域，须要开展更多的临床研究以提供高级别证据指导临床诊疗。

门脉高压是慢性肝病进展的主要临床表现，早期诊断评估及治疗对于慢性肝病患者的预后意义重大。近年来，门脉高压的无创诊断技术研发进展迅速，但临床实际应用仍须进一步验证，医用人工智能技术为该方向提供了更多可能性。门脉高压的治疗手段众多，针对不同病因和临床表现应遵循个性化治疗原则，选择科学合理的治疗方案，改善患者预后。总之，虽然门脉高压的诊断及治疗近年来取得了长足的进步，但仍面临一系列挑战，须要我们系统整合已有成果，建立更加规范的诊断、评估及治疗体系。