华法林致急性肾损伤一例报道及文献复习

王旭，唐皓月，李志芸，李晓侠，卢雪红，罗萍

急性肾损伤（AKI）根据病变的解剖部位分为：肾前性AKI、肾性AKI和肾后性AKI。华法林作为一种抗凝剂，在血栓栓塞性疾病的治疗和预防中广泛应用。本报道中患者系口服过量华法林导致AKI，结合临床资料考虑为肾后性AKI，此类病例国内外尚无报道。另外，因华法林导致的AKI——华法林相关性肾病（WRN）近年才被报道，本文结合本例AKI患者，通过文献复习对WRN的研究进展进行总结，以提高临床医生对WRN的认识和鉴别能力。

1 病例简介

患者，女，67岁，因“血尿4 d，少尿伴血肌酐（Scr）升高2 d”于2016-08-23入院。患者4 d前出现全程淡红色肉眼血尿，自服血尿安胶囊无好转，尿色逐渐加深至暗红色，2 d前尿量较前明显减少，遂就诊于当地医院。查Scr 228 μmol/L、血红蛋白（Hb）114 g/L、血小板计数（PLT）264×109/L；腹部彩超：双肾轻度积液。入本院当日于吉林大学中日联谊医院查Scr 443 μmol/L、血钾5.7 mmol/L、凝血酶原时间（PT）147.5 s、活化部分凝血活酶时间（APTT）111.3 s、国际标准化比值（INR）13.32、PLT 252×109/L、Hb 106 g/L，全腹CT：双肾大小、形态未见异常，被膜欠光整，双肾周围可见条状密度增高影，边界欠清，双肾实质内未见异常密度改变；双侧肾盂、肾盏及输尿管略扩张，管壁增厚，周围可见条片状密度增高影，边界欠清，双侧肾盂内可见高密度影，膀胱充盈欠佳，膀胱壁均匀增厚。症状：鼻出血，无发热、大汗、呕吐、腹泻，稍感腰痛，无尿频、尿急，有尿痛及尿中血凝块排出，24 h尿量约200 ml，无夜尿增多，近期体质量无明显变化。既往史：高血压史40余年，口服厄贝沙坦片1片，1次/d，硝苯地平缓释片1片，1次/d；2型糖尿病史4年，诺和锐30R 早22 U、晚20 U，餐前皮下注射，血压及血糖控制尚可；脑梗死史3年，左侧肢体活动稍不利；否认慢性肾脏病史，无毒物、造影剂接触史。查体：血压 160/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），静脉抽血、注射部位皮下瘀斑，双下肢轻度水肿，双肾动脉未闻及血管杂音。入院后急检：Scr 563 μmol/L、PT 130.1 s、APTT 101.5 s、INR 11.39、D- 二聚体 0.83 μg/ml、纤维蛋白（原）降解产物 6.9 μg/ml，血清蛋白 33.9 g/L，考虑AKI，立即给予乌司他丁等对症支持治疗并完善相关检查：便常规示隐血弱阳性，尿常规示蛋白+++、红细胞 264.1/高倍视野、管型 0/低倍视野、比重 1.010，转氨酶、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗肾小球基膜（GBM）抗体、抗核抗体（ANA）谱、免疫球蛋白、补体、血轻链、肿瘤标志物未见异常，泌尿系彩超：双肾积液、双侧输尿管扩张、右肾肾盂透声差、膀胱未充盈。追问病史，患者既往有脑梗死史，入院前因稍感言语不利，在观看相关科普类电视节目后，自行服用华法林（2片/次，1次/d，连服10 d），出现肉眼血尿后停服，凝血因子：Ⅱ 2.7%（50.0%～140.0%）、Ⅶ 6.6%（50.0%～129.0%）、Ⅸ 7.4%（60.0%～150.0%）、Ⅹ 4.5%（65.0%～150.0%），均为维生素K依赖性凝血因子减少，与华法林作用机制相符，遂予以维生素K1肌肉注射、输注新鲜冰冻血浆纠正凝血功能，入院后第3天开始尿量增多，2 000～3 000 ml/24 h，尿色逐渐恢复正常，Scr及凝血常规亦逐渐恢复（见图1、表1），复查泌尿系统彩超：双肾盂轻度分离，双侧输尿管未见明显扩张。出院1个月后复查Scr 112 μmol/L、尿蛋白（-）、红细胞 0.9/高倍视野，凝血常规无异常，2个月后复查Scr 92 μmol/L，尿常规无异常。

2 讨论

华法林是双香豆素类中效抗凝剂，其作用机制为竞争性对抗维生素K，抑制肝细胞中维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，适用于治疗血栓栓塞性疾病。但老年人应慎用华法林，且用量应适当减少，其原因如下：（1）华法林口服吸收迅速且完全，吸收后与血浆蛋白结合率达98%～99%，老年患者由于血浆清蛋白水平降低，导致发挥作用的游离型华法林增多。（2）华法林由肝脏代谢，老年患者肝功能下降致其对华法林清除率下降。受多种因素的影响，华法林安全范围窄，药效学及药动学个体差异较大，易发生不良反应，最常见的不良反应为出血。本例为老年患者，存在低蛋白血症，自行口服华法林，且累积剂量相对较多，致广泛出血性、AKI，在对患者AKI病因的探寻中，通过查阅文献了解到“WRN”的概念，但临床对WRN认识不足，国内鲜有报道，本文对WRN目前的研究进展总结如下。

表1 患者住院期间凝血常规检查结果Table 1 Levels of coagulation indices during hospitalization

图1 患者住院期间血肌酐Figure 1 Serum creatinine levels during hospitalization

WRN系华法林使用期间无出血迹象而发生不明原因的AKI，其临床诊断标准为Scr在1周内升高超过26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），且INR＞3.0，需排除肾前性、肾后性及其他肾性因素，需肾脏组织病理活检确诊，其特征性改变为肾小球出血、肾小囊内红细胞聚集、红细胞管型堵塞肾小管，根据病理结果，目前普遍认为WRN的主要发病机制是肾小球出血导致肾小管被红细胞管型堵塞，这种肾小球出血可独立于全身出血倾向。但WARE等［1］研究发现，有时红细胞管型未完全堵塞肾小管，也可出现WRN，说明可能有其他机制的参与：（1）在患者及WRN动物模型中，肾脏组织病理活检可见到急性肾小管上皮细胞损伤，且肾脏局部氧化应激反应明显增加，使用抗氧化剂不能减轻肾小球出血，但可改善肾损害，推测红细胞的分解产物对肾小管上皮细胞有氧化损伤作用［1-3］；（2）基质Gla蛋白有抑制血管钙化的作用，生长停滞特异性基因产物6（Gas-6）参与血管损伤的防御和修复过程，两者均为维生素K依赖性蛋白，华法林通过抑制维生素K依赖的γ-羧化酶，使基质Gla蛋白和Gas-6的羧化降低，促进血管钙化，抑制血管损伤的修复［4-5］；（3）药物（华法林）诱发的过敏性间质性肾炎［6］；（4）此外华法林抗凝过度致动脉粥样化血块出血或斑块脱落；华法林诱导的内皮细胞凋亡等因素在WRN的发生中也可能起到一定作用［7-8］。

WRN缺乏特异的临床表现，除AKI外，部分患者可表现为镜下或肉眼血尿，近一半患者不出现血尿，肉眼血尿则更为少见，多发生于原有肾脏疾病的患者［2，9］，出现蛋白尿提示合并有基础肾脏病。因此在使用华法林过程中出现肉眼血尿需警惕肾脏本身病变，不可单纯的看做是抗凝过度的结果。该患者在使用华法林过程中出现肉眼血尿，但由于凝血常规明显异常，为避免出血等不良反应的发生，入院后暂未行肾穿刺活检术，由于治疗后各项临床指标明显好转，且患者年龄较大，家属不同意行肾穿刺活检术，且既往临床检验资料缺失，遂无法确定该患者是否存在原有肾脏疾病。

流行病学调查显示WRN并不少见，据统计发病率约为20%，但国内鲜有报道，可能与临床医生认识不足、部分患者Scr升高时INR可能已被纠正、WRN患者肾活检后出血风险高等原因造成其诊断率低有关；WRN在慢性肾脏病患者中的发病率要明显高于无慢性肾脏病的患者［2，10］。虽然WRN常见于抗凝过量时，但在少数患者及动物模型中观察到即使INR在合适的治疗范围内亦有发生WRN的风险，研究发现这部分患者携带有某些基因，如CYP2C9*3、CYP2C9*2和VKORC1-1639G＞A［11-12］。高龄、低蛋白血症、转氨酶升高、高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、联合用药等均是WRN发生的危险因素［3］。血容量增加致稀释性低蛋白血症、肝脏淤血进而影响肝功能、导致肾脏血流减少等，这些均是充血性心力衰竭患者发生WRN风险增加的原因。

WRN患者预后不良，积极治疗后多数患者Scr可保持在某一水平，但无法完全恢复至初始水平，部分患者肾功能永久丧失。WRN最主要的治疗措施是及时纠正凝血功能障碍，动物模型研究显示维生素K可促进肾功能恢复［11］。抗氧化治疗（如N-乙酰半胱氨酸、维生素E）对肾小球出血无改善，但可减轻WRN肾损伤［1，11］。他汀类药物可降低肾小球毛细血管通透性，进而降低WRN的风险［2］。还有报道显示糖皮质激素可使肾功能部分恢复［12］。其他辅助治疗措施包括碱化尿液、肾脏替代治疗等。此外临床中治疗AKI常用的乌司他丁，通过其清除氧自由基、抑制蛋白酶、减少炎性因子的释放及减轻缺血再灌注损伤等机制，是否对WRN有保护作用尚待进一步研究。本例患者虽然存在高血压、糖尿病、高龄、低蛋白血症等发生WRN的危险因素，且同样是使用过量华法林（INR＞3.0）后出现AKI，但该患者存在鼻衄、皮肤瘀斑，影像学检查结果显示肾盂透声差、肾积水及输尿管扩张，不符合WRN的临床诊断标准，且患者在及时纠正凝血异常、血凝块排出、梗阻解除后肾功能逐渐恢复正常，遂考虑该患者AKI原因主要为肾后性。

除华法林之外，其他抗凝药物如达比加群、利伐沙班亦可引起红细胞管型堵塞肾小管、AKI，进而导致抗凝相关肾病（ARN），对于需要长期抗凝治疗的患者，一旦发生ARN，其后续抗凝治疗问题需要更深入的研究来解决。

综上，使用华法林致AKI的原因可以是泌尿系统出血后血凝块导致的梗阻性肾病，亦可以是WRN，梗阻性肾病根据超声等影像学检查比较容易诊断，WRN的确诊需行肾脏组织病理活检，两者不难鉴别。由于WRN高发于慢性肾脏病的患者，因此在临床诊断WRN后，需警惕合并隐匿性肾脏疾病，可在纠正凝血功能、降低血肌酐的基础上积极行肾穿刺活检。此外，对于需抗凝治疗的患者，尤其是老年患者，应加强对抗凝强度和安全性的指导和监测，避免不良事件的发生。

作者贡献：王旭进行资料收集整理、撰写论文并对文章负责；唐皓月、李志芸、李晓侠进行患者部分临床资料的收集；卢雪红、罗萍进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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