甘草致假性醛固酮增多症伴横纹肌溶解一例报道并文献复习

王冉冉,梁越,张静华,赵得发,党萍萍,滕晓春

复方甘草片是镇咳祛痰的常用非处方药物，其成分为甘草、八角茴香油、樟脑、苯甲酸钠和硬脂酸镁，因其价格低廉，深受患者青睐。1968年CONN等［1］首次将甘草制剂导致的离子代谢紊乱命名为假性醛固酮增多症。目前国内关于甘草制剂诱发低钾血症的报道较多，但导致横纹肌溶解的报道较少［2-5］。本文介绍1例中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科收治的因大量服用甘草致低钾血症伴横纹肌溶解的患者，并对相关文献及其发病机制加以复习。

本文创新点：

目前甘草所致的假性醛固酮增多症的病例很多，但是甘草所致的假性醛固酮增多症伴横纹肌溶解的病例非常少，主要是由于其患病率较低，或临床医生对此疾病的认识不足，漏诊造成的。希望本文的报道能够引起临床医生对本病的了解，更好地开展临床工作。

1 病例简介

患者，男，73岁，以“间断乏力1年，加重10 d”于2015-06-21入院。患者自诉于1年前无明显诱因出现全身乏力，于当地医院诊断为“低钾血症”，给予补钾治疗后症状好转，出院后仍间断乏力，未给予治疗。10 d前无明显诱因出现全身乏力加重，伴有肌肉酸痛。查血钾1.90 mmol/L，给予补钾治疗，症状未见好转，复查血钾1.72 mmol/L，于急诊给予口服及静脉滴注补钾，血钾最高升至2.13 mmol/L。既往史：患者因间断咳嗽长期含服甘草片，最大量为5～6片/次，4～5次/d。既往有高血压病史20余年，口服盐酸贝那普利片1片/次，1次/d，口服苯磺酸氨氯地平片1片/次，1次/d，血压控制在140～150/80～90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。糖尿病史10年，平素口服二甲双胍片1片/次，2次/d；口服瑞格列奈1片/次，3次/d，空腹血糖控制在6～7 mmol/L,餐后血糖7～9 mmol/L。入院查体：血压 160/90 mm Hg；腱反射减弱，四肢肌力下降，均为3级；心、肺及腹部查体未见明显异常。

生化检查结果：空腹血糖 6.16 mmol/L。血浆糖化血红蛋白（HbA1c） 6.70%，其余结果见表1～3。

根据以上检查结果，该患者诊断为：甘草致假性醛固酮增多症伴横纹肌溶解、2型糖尿病、高血压。患者入院后给予静脉和口服补钾、降糖、降压治疗，急诊和病房的前5 d静脉滴注氯化钾6 g/d，口服氯化钾溶液20 ml，4次/d；第5天血钾恢复至参考范围后，改为氯化钾溶液10 ml，3次/d口服；降糖（盐酸二甲双胍片0.5 g，3次/d口服；降压（硝苯地平控释片30 mg/次,1次/d口服，替米沙坦片80 mg/次，1次/d口服），5 d后血钾、心肌酶逐渐恢复至参考范围，病情好转出院。出院后继续口服氯化钾溶液10 ml/次，3次/d，1周后于当地医院复查血钾及心肌酶谱均在参考范围。出院后半年随访，患者血钾和肌酸激酶亦在参考范围。

表 1 患者血清生化指标动态监测结果Table 1 Dynamic monitoring results of related biochemical indices

表 2 患者促肾上腺皮质激素与皮质醇节律检测结果Table 2 Circadian rhythm of adrenocorticotropic hormone and cortisol

表 3 患者肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮卧位实验结果Table 3 Renin-angiotensinⅡ-aldosterone in decubitus test

2 讨论

本病例为老年男性患者，以周身乏力入院，入院检查发现患者存在严重低血钾、同步24 h尿钾升高、血和尿pH值增高，排除甲状腺功能亢进等转移性低钾后，考虑肾性失钾及代谢性碱中毒。3次肾素-血管紧张素-醛固酮卧位实验结果均提示血浆肾素活性降低、肾素-血管紧张素-醛固酮系统被抑制（见表3）。追问病史患者长期大剂量口服复方甘草片。故考虑低钾血症可能是甘草致假性醛固酮增多症所致。停用复方甘草片并予以小剂量补钾治疗（3 g/d），5 d后血钾恢复至参考范围（见图1）。

图 1 Ca2+、K+和CK变化趋势示意图Figure 1 The trend of Ca2+、K+ and CK levels

查阅文献，搜索Pubmed和中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台中关于甘草致低钾血症和/或横纹肌溶解的相关综述或病例报道：甘草中含有甘草酸（GL），GL经肠道细菌的作用转化为甘草次酸（GA），GA吸收入血，但血液循环中的GA不能排泄于尿液，而是经肝脏中的葡萄糖醛酸转移酶代谢为3-单葡萄糖醛酸基甘草皂苷酸（3MGA），之后经MRP2蛋白作用分泌入胆汁。3MGA经肠道细菌的作用逆转成GA重新吸收入血，形成肠肝循环［6］。醛固酮结合肾小管上皮细胞胞质中的盐皮质激素受体激活Na+/K+泵，促进Na+的重吸收和K+的排泄，因此原发性醛固酮增多症患者会出现水钠潴留和低钾血症。但是假性醛固酮增多症并不是因为GL/GA直接结合盐皮质激素受体而出现类似醛固酮增多的现象，因为GA/GL与盐皮质激素受体的亲和力远低于醛固酮［7］。正常情况下，机体中的皮质醇会在肾小管上皮细胞中经2型11-β羟类固醇脱氢酶（11β-HSD2）的作用转化为皮质酮。因为皮质酮结合盐皮质激素受体的能力较皮质醇低［8］，因此抑制了皮质醇的生物活性，维持了机体钠、钾代谢的平衡。长期服用大量甘草后，其中的GA和GL会抑制11β-HSD2［9］，导致肾小管上皮中的皮质醇大量堆积，当皮质醇高于醛固酮的100倍时，其结合盐皮质激素受体的能力与醛固酮相当［10］，进而导致水钠潴留、高血压、低钾血症、代谢性碱中毒，同时抑制血浆肾素活性，因此称为假性醛固酮增多症。据报道GA对11β-HSD2的抑制作用是GL的200倍［11］，因此目前认为GA是甘草诱发假性醛固酮增多的主要因素。本病例两次促肾上腺激素与皮质醇节律结果均显示全天皮质醇水平较高，提示可能是GA和GL抑制了11β-HSD2［9］，进而导致体内皮质醇水平升高。

甘草诱发的假性醛固酮增多症具有异质性，部分患者长期服用甘草制剂不会出现假性醛固酮增多症，而部分患者小剂量服用时即可发病［12］。其原因可能与肝脏中MRP2蛋白减少或功能异常有关，MRP2蛋白减少或功能异常导致3MGA排泄障碍，致使血液中3MGA堆积，而血液中过高的3MGA也会干扰MRP2蛋白的表达及其功能的发挥［6］。3MGA和GA一样也能抑制11β-HSD2，诱发假性醛固酮增多症［13］。3MGA可以在尿液和血液中检测到，因此目前有学者认为3MGA可以作为甘草致假性醛固酮增多症的生物学标记物［6］。

横纹肌溶解是指由于创伤或非创伤因素损伤组织导致骨骼肌迅速破坏，其症状为肌痛、四肢无力和色素尿。骨骼肌破坏使细胞内容物释放入血如：电解质、肌红蛋白、肌浆蛋白〔肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）等〕，导致机体出现肌红蛋白和肌浆蛋白水平升高，尿蛋白和尿隐血阳性，血钾、血磷水平升高，血钙水平降低等电解质紊乱，甚至急性肾衰竭［10］。 有文献报道称血清CK高于参考范围上限5倍时，横纹肌溶解的确诊率高达100%［14］。

低钾血症是导致横纹肌溶解的机制之一［15-16］，正常机体运动过程中，骨骼肌肌细胞内的钾离子释放入组织间隙扩张小动脉，维持肌肉组织血液和氧气的供应。当机体出现低钾血症时，骨骼肌细胞因血钾缺乏而导致释放入组织间隙的钾减少，细胞膜电位改变使血管对运动的反应性减弱［17］，导致肌肉损伤甚至坏死。低钾血症也会使肌糖原减少，从而影响能量的产生并促进肌肉坏死［18］。

本例患者出现了血清肌红蛋白10倍升高、CK 300倍升高、ALT、LDH 2倍升高、AST 5倍升高；尿蛋白和尿隐血阳性。停用甘草和少量补钾后，CK、ALT、AST、LDH在9 d内基本恢复至参考范围，尿隐血和尿蛋白也转阴，提示患者合并了横纹肌溶解。本例患者未出现急性肾损伤可能是因为患者尿液呈碱性且入院后大量补液，故未出现肾损伤。AST主要在肝脏、骨骼肌、心、肾、脑、胰、肺、白细胞和红细胞中表达，其水平在上述组织中逐渐降低［19］。ALT在上述器官中也有表达。但除了肝脏外，其水平均较低。因此ALT是肝损伤较为特异的标志物［20-21］。文献报道：横纹肌溶解患者中93%会出现AST升高，在疾病缓解期，AST与CK呈现一致性下降的变化趋势；75%的患者伴有ALT升高，但ALT下降与CK下降没有平行趋势［22］。本例患者ALT 和AST变化趋势也支持横纹肌溶解（见图2）。

图 2 AST、ALT和CK变化趋势示意图Figure 2 Trend of AST、ALT和CK levels

甘草所致的假性醛固酮增多可降低肾小管对钙离子的重吸收，引发低钙血症［23］。此外，横纹肌溶解时钙离子会以磷酸钙的形式进入损伤肌组织发生钙化而导致低钙血症［24］。低钙血症刺激甲状旁腺素（PTH）分泌，引起继发性甲状旁腺功能亢进。横纹肌溶解时血磷会升高，而继发的甲状旁腺功能亢进会导致血磷降低，两者的作用可能相互抵消。故本病例出现低钙血症、PTH升高，但血磷水平未见异常。停用复方甘草片和补钾后血钙也恢复至参考范围。

总之，甘草制剂可诱发假性醛固酮增多症，使机体出现严重的低钾血症。严重的低钾血症还可以诱发横纹肌溶解，假性醛固酮增多症和横纹肌溶解又进一步导致了低钙血症，并引起继发性甲状旁腺功能亢进。横纹肌溶解使细胞内的肌红蛋白、肌浆蛋白和电解质释放入血。患者即会出现肌红蛋白，CK、LDH、AST、ALT增高。虽然横纹肌溶解可导致血钾和血磷的升高，但是假性醛固酮增多引发的严重低钾血症会掩饰血钾的增高，因此患者可能会出现血钾降低或正常。继发性甲状旁腺功能亢进导致血磷降低，中和横纹肌溶解导致的血磷升高，患者血磷可以降低、升高或正常。因此甘草诱发的假性醛固酮增多症，要关注是否同时合并了横纹肌溶解。肌红蛋白、肌浆蛋白水平升高，钙、磷代谢障碍对于横纹肌溶解的诊断有重要参考价值。

甘草所致低钾血症具有可逆性。据报道：有的患者在停用复方甘草片第2天血钾水平即可以恢复至参考范围［25］，但也有报道称甘草所致低钾血症可持续数周或更长的时间［1］。

作者贡献：王冉冉完成文章的构思、设计及撰写；梁越、张静华完成患者的临床管理和资料收集；党萍萍完成数据的整理，赵得发负责文章的文字校对；滕晓春负责文章的质量控制和审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。

［1］CONN J W，ROVNER D R，COHEN E L.Licoriceinduced pseudoaldosteronism.Hypertension，hypokalemia，aldosteronopenia，and suppressed plasma renin activity［J］．JAMA，1968，205（7）：492-496.

［2］李丹丹，刘扬，庞妩燕.复方甘草酸二铵胶囊致重症低钾血症及横纹肌溶解1例及文献复习［J］．重庆医学，2015，44（13）:1870-1871.DOI：10.3969/j.issn.1671-8348.2015.13.054.LI D D，LIU Y，PANG W Y.Diammonium glycyrrhizinate capsules compound caused by severe hypokalemia and rhabdomyolysis in 1 case and review of the literature［J］．Chongqing Medical Journal，2015，44（13）：1870-1871.DOI：10.3969/j.issn.1671-8348.2015.13.054.

［3］张寒钰.复方甘草酸苷致严重低血钾与横纹肌溶解［J］．药物不良反应杂志，2014，16（2）：123-124.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2014.02.020.ZHANG H Y.Severe hypokalemia and rhabdomyolysis induced by Compound Glycyrrhizin［J］．Adverse Drug Reactions Journal，2014，16（2）：123-124.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2014.02.020.

［4］李长青，哈斯，刘东华，等.复方甘草酸苷致严重低血钾、横纹肌溶解和肾功能损伤［J］．药物不良反应杂志，2015，17（3）：225-226.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2015.03.016.LI C Q，HA S，LIU D H，et al.Severe hypokalemia，rhabdomyolysis and renal dysfunction induced by compound glycyrrhizin［J］．Adverse Drug Reactions Journal，2015，17（3）：225-226. DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2015.03.016.

［5］朱雯静，马红.复方甘草酸苷相关横纹肌溶解合并低钾血症［J］.药物不良反应杂志，2014，16（5）：316-318.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2014.05.023.ZHU W J，MA H. Rhabdomyolysis and hypokalemia related to compound glycyrrhizin ［J］. Adverse Drug Reactions Journal，2014，16（5）：316-318.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2014.05.023.

［6］MAKINO T.3-Monoglucuronyl glycyrrhretinic acid is a possible marker compound related to licorice-induced pseudoaldosteronism［J］.Biol Pharm Bull，2014，37（6）：898-902.

［7］ARMANINI D，KARBOWIAK I，FUNDER J W.Affinity of liquorice derivatives for mineralocorticoid and glucocorticoid receptors［J］.Clin Endocrinol（Oxf），1983，19（5）：609-612.

［8］ARMANINI D，CALO L，SEMPLICINI A.Pseudohyperaldosteronism：pathogenetic mechanisms［J］.Crit Rev Clin Lab Sci，2003，40（3）：295-335.DOI：10.1080/713609355.

［9］EDWARDS C R.Renal 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase：a mechanism ensuring mineralocorticoid specificity［J］.Horm Res，1990，34（3/4）：114-117.

［10］SHAH M，WILLIAMS C，AGGARWAL A，et al.Licorice-related rhabdomyolysis：a big price for a sweet tooth［J］.Clin Nephrol，2012，77（6）：491-495.DOI：10.5414/CN107011.

［11］MONDER C，LAKSHMI V，MIROFF Y.Kinetic studies on rat liver 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase［J］.Biochim Biophys Acta，1991，1115（1）：23-29.

［12］HOMMA M，ISHIHARA M，QIAN W，et al.Effects of long term administration of Shakuyaku-kanzo-To and Shosaiko-To on serum potassium levels［J］.Yakugaku Zasshi，2006，126（10）：973-978.DOI：10.1248/yakushi.126.973.

［13］KATO H，KANAOKA M，YANO S，et al.3-Monoglucuronylglycyrrhetinic acid is a major metabolite that causes licorice-induced pseudoaldosteronism［J］.J Clin Endocrinol Metab，1995，80（6）：1929-1933.

［14］BEETHAM R.Biochemical investigation of suspected rhabdomyolysis［J］.Ann Clin Biochem，2000，37（Pt 5）：581-587.DOI：10.1258/0004563001899870.

［15］NADEL S M，JACKSON J W，PLOTH D W.Hypokalemic rhabdomyolysis and acute renal failure.Occurrence following total parenteral nutrition［J］.JAMA，1979，241（21）：2294-2296.

［16］CAMPION D S，ARIAS J M，CARTER N W.Rhabdomyolysis and myoglobinuria.Association with hypokalemia of renal tubular acidosis［J］.JAMA，1972，220（7）：967-969.

［17］KNOCHEL J P，SCHLEIN E M.On the mechanism of rhabdomyolysis in potassium depletion［J］.J Clin Invest，1972，51（7）：1750-1758.

［18］KNOCHEL J P.Mechanisms of rhabdomyolysis［J］.Curr Opin Rheumatol，1993，5（6）：725-731.

［19］GOESSLING W，FRIEDMAN L S.Increased liver chemistry in an asymptomatic patient［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2005，3（9）：852-858.

［20］WROBLEWSKI F.The clinical significance of alterations in transaminase activities of serum and other body fluids［J］.Adv Clin Chem，1958，1（2）：313-351.

［21］GIANNINI E G，TESTA R，SAVARINO V.Liver enzyme alteration：a guide for clinicians［J］.CMAJ，2005，172（3）：367-379.DOI：10.1503/cmaj.1040752.

［22］WEIBRECHT K，DAYNO M，DARLING C，et al.Liver aminotransferases are elevated with rhabdomyolysis in the absence of significant liver injury［J］.J Med Toxicol，2010，6（3）：294-300.DOI：10.1007/s13181-010-0075-9.

［23］FERRARI P，BIANCHETTI M G，SANSONNENS A，et al.Modulation of renal calcium handling by 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13（10）：2540-2546.

［24］BOSCH X，POCH E，GRAU J M.Rhabdomyolysis and acute kidney injury［J］.N Engl J Med，2009，361（1）：62-72.DOI：10.1056/NEJMra0801327.

［25］张路，吴庆军，茅江峰.复方甘草片致低钾血症［J］.药物不良反应杂志，2013，15（3）：174-175.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2013.03.020.ZHANG L，WU Q J，MAO J F. Compound licorice tablets-induced hypokalemia［J］.Adverse Drug Reactions Journal，2013，15（3）：174-175.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2013.03.020.