PTEN与PTENP1在恶性肿瘤组织中表达及其相互作用的研究进展

孟碧，王梦洁，刘阳晨

(蚌埠医学院院附属泰兴市人民医院，江苏泰兴225400)

研究显示，长链非编码RNA(LncRNA)在多种肿瘤的发生发展中具有重要作用。LncRNA在基因调节、生物体生长、细胞生物学行为方面发挥重要作用，并且很多LncRNA在肿瘤的形成过程和病理过程中起着复杂而关键的作用。假基因是LncRNA的一种，源于真基因，由于它们不能转录出有功能的完整蛋白，通常被认为是无功能基因或基因片段。假基因可以通过与微小RNA(miRNA)结合，调节其真基因的表达。研究显示，人类第十号染色体缺失与磷酸酶和张力蛋白同源基因(PTEN)在多种肿瘤中充当抑癌基因。PTEN同源物假基因1(PTENP1)是PTEN的假基因，其3′UTR和PTEN上游的3′UTR高度同源。PTENP1位于人类染色体9q13.3，是与PTEN高度同源的一类LncRNA。这些高度保守的序列和PTEN的靶标miRNA特异性结合，保护PTEN，防止PTEN下调。但具体肿瘤中PTEN和PTENP1的相互作用及作用机制仍未完全阐明，本文就目前的研究进展作一综述。

1 PTEN在恶性肿瘤组织中的表达及作用机制

1.1 PTEN在恶性肿瘤组织中的表达 50%的乳腺癌患者中存在PTEN基因突变、基因缺失或启动子的甲基化[1]。PTEN的突变率为5%，而杂和性缺失(LOH)率为30%～50%[2]。研究证实，PTEN可以下调磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)，阻滞细胞周期在G1期，影响细胞生长[3]。但是也有学者发现，在乳腺癌局部进展期PTEN的高表达提示预后较差，且在p53野生型乳腺癌中PTEN对预后的提示作用更显著，因此需进一步评估p53野生型中PTEN高表达患者的治疗效果[4]。在卵巢肿瘤中，内膜样肿瘤的LOH率为43%，浆液性肿瘤的LOH率为28%[5]。PTEN突变是子宫内膜癌最常见的基因异常之一。

肝癌组织中PTEN mRNA和蛋白表达均降低，这可能是通过PAKT-NF-KSB通路抑制细胞生长而产生的。PTEN表达使得局灶黏附激酶(FAK)的磷酸化水平降低，这在肝癌细胞系SMMC-7721、HepG2中得到证实[6]。

肺癌组织标本中，在早期肿瘤(Ⅰ、Ⅱ期)中PTEN的缺失更常见。PTEN可以编码脂质磷酸酶，能够负调节PI3K/丝-苏氨酸激酶(AKT)通路[7]，而PI3K-AKT-mTOR通路在促进细胞生长方面发挥重要作用。因此，PTEN可通过此通路发挥抑癌作用。

在前列腺癌中，PTEN在转录水平失活，这可能是由CpG岛的甲基化引起。在肾细胞癌中，LOH率为30%～50%[8]。在脑胶质瘤组织中也测得PTEN的缺失和突变。PTEN的表达越高，组织学分级越低[9]。研究发现，体内携带PTEN杂合性突变者肿瘤发生率增加，因为PTEN的降低容易促进肿瘤发生，PTEN的突变可促进肿瘤转移[10]。因此，通过检测肿瘤组织中PTEN的LOH率可以初步判断个体的肿瘤易感性。

1.2 PTEN在恶性肿瘤中的作用机制 在不同肿瘤中，PTEN通过不同的机制发挥作用，主要包括以下几种途径：①PTEN/PI3K/AKT通路。PI3K/AKT对细胞增殖、细胞迁移、细胞周期、血管形成起调节作用。PTEN的去磷酸化作用还原磷脂酰肌醇-3磷酸(PIP3)，从而抑制该通路[11]，进而抑制肿瘤的发生。此通路的下游基因有多个，包括泛素连接酶Nedd4、MMP-9等。②PTEN/FAK/P130CAS通路。PTEN去磷酸化FAK,下调P130CAS，从而削弱细胞的黏附能力[12]，削弱肿瘤的侵袭作用。③PTEN/SHC/Gab通路。PTEN去磷酸化SH2包含蛋白(SHC)，减少Grb相关结合蛋白(Gab)与SHC结合，影响ERK信号通路[13]，从而抑制细胞内最重要的激酶链系统MAP激酶转导通路(MAPK)，抑制肿瘤细胞的生长。④PTEN/FRAP/mTOR通路。其中哺乳动物雷帕霉素靶细胞分子(mTOR)与细胞周期蛋白有关，PTEN抑制此通路，影响核因子κB(NF-κB)/抑制因子κB(I-κB)从而产生抑癌作用[14]。

2 PTENP1在恶性肿瘤组织中的表达

研究发现，PTENP1在大多数乳腺癌组织中表达。在子宫内膜癌、子宫内膜增生组织中，PTENP1的甲基化水平增高[15]。

在胃癌组织中，PTENP1明显下调，而PTENP1的多态单核苷酸rs7853346可能预测胃癌的易感性[16]。胃癌组织中，PTENP1充当着内源竞争性RNA的作用。胃癌患者血液中PTENP1的表达可以作为早期诊断的指标[17]。PTENP1在肝癌的自噬作用中也具有重要作用[18]。

在头颈部肿瘤组织标本中发现，PTENP1表达下降，而PTENP1低表达与患者较差的预后有关。鼻咽癌基因测序发现，PTENP1 mRNA表达水平降低[19]。

在肾透明细胞癌组织中，PTENP1由于甲基化的作用而下调。PTENP1在正常胸腺上皮、胸腺瘤、胸腺恶性肿瘤组织中的表达无明显差别[20]。PTENP1在黑色素瘤组织中的LOH率是20.9%，在细胞系中的LOH率是14.3%，表明PTENP1的缺失是有选择性的。

3 PTENP1与PTEN在恶性肿瘤中的相互作用

胃癌患者中PTENP1通过吸附miR-p6b、miR-93调节PTEN水平[21]。PTENP1表达越低，相应的肿瘤体积越大，进展越快。PTENP1在胃癌细胞系中的降低和DNA的过甲基化相关，可对PTEN蛋白的表达产生调节作用[22]。食管癌中，PTENP1在ESCC组织中比癌旁组织低，PTENP1起着抑癌基因的作用。在ESCC细胞系TE1和ECA109中过表达PTENP1，可抑制细胞增殖，改变SOCS6-P-STAT3通路。PTENP1也可通过3′UTR吸附miR-17-5P，防止其结合SOCS6。PTENP1与食管癌患者的临床病理特征如临床分期、组织学分期、TNM分期、淋巴结转移、总生存率有关[23]。

研究发现，前列腺癌中miR-19b、miR-20a对PTEN和PTENP1的转录有抑制作用，使PTEN蛋白的表达下降。而过表达PTEN的3′UTR能促进PTENP1 mRNA表达，限制肿瘤生长[24]。在肝癌细胞系中，升高PTENP1和PTEN水平可抑制PI3K/AKT通路，抑制肿瘤细胞增殖、迁移，减少自噬和凋亡[25]。子宫内膜癌PTENP1甲基化可能抑制PTEN的翻译，在肿瘤的生成中具有重要作用[15]。口腔鳞癌中，PTENP1可以保护PTEN，防止PTEN与miR-21结合，通过AKT通路阻滞细胞周期，并抑制细胞增殖[26]。

研究发现，在ER阳性乳腺癌中，PTENP1的上调降低了PTEN的转录并可促进肿瘤进展；在ER阴性乳腺癌中，PTENP1的上调增加了PTEN的表达并抑制肿瘤进展[27]。具体来说，在乳腺癌中，PTENP1通过影响PTEN，从而影响AKT/mTOR信号通路以调节细胞生长。PTENP1可通过与miR-19b相互作用，促进PTEN的表达，同时促进p53表达，抑制P-AKT表达。PTENP1也可通过AKT和MAPK通路抑制细胞增殖。miR-19b在多种人类肿瘤中异常表达，在肿瘤的发生发展中充当癌基因。miR-19b可以直接作用于PTEN并调节PTEN的表达。生物信息学显示，miR-19b在PTENP1和PTEN的3′UTR有共同的结合位点，miR-19b可以与PTENP1序列特异性结合，与PTEN mRNA的3′UTR互补，在PTENP1调节PTEN的过程中发挥作用。miR-19b由于PTENP1上调而降低，PTENP1作为内源竞争RNA可竞争性结合miR-19b，解除miR-19b对PTEN的抑制作用。

也有学者持不同意见。在子宫内膜癌中，PTENP1阳性的肿瘤患者其中位PTEN水平比PTENP1阴性者高，但差异无统计学意义，且PTENP1表达水平与肿瘤分期、疾病复发、肿瘤进展无关。PTENP1转录丰度比PTEN低，无论在细胞系还是正常子宫内膜组织，两者的表达水平均呈正相关。

4 展望

目前在多种肿瘤中已经验证了PTEN的抑癌作用，PTEN被认为是最有潜力的抑癌基因。随着基因芯片技术的普及，对假基因的研究越来越深入。PTENP1作为PTEN的假基因，在肿瘤形成中的作用渐渐引起人们更多的关注。对肿瘤中PTENP1的表达差异进行分析发现，PTENP1可发挥内源竞争性RNA的作用调节PTEN的表达，并且能够通过多种不同的信号通路，在肿瘤的发生发展及预后方面起重要作用。但是此作用机制仍然存在争议，仍需进一步研究来证实。未来假基因可能是研究肿瘤发生发展和靶向治疗的新方向，PTENP1作为经典抑癌基因PTEN的假基因，对肿瘤的靶向治疗将产生巨大的推动作用。