超声心动图定量评价川崎病患儿7～14年冠状动脉Z值变化

郑晶晶，夏 焙，陈伟玲，于红奎，林 洲

(1.华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院超声影像科，湖北 武汉 430014；2.深圳市儿童医院超声影像科，广东 深圳 518038)

DOI：10.13929/j.1003-3289.201705071

川崎病(Kawasaki disease, KD)是以全身性血管炎为主要病变的急性血管炎综合征，特异性累及冠状动脉(简称冠脉)，导致冠脉扩张、冠脉瘤等冠脉病变(coronary artery lesion, CAL)，是影响KD预后最重要的因素[1]。经静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)后，KD急性期患儿临床症状和体征迅速缓解，但CAL仍处于恢复过程，治疗过程中仍需超声心动图监测。本研究应用超声心动图Z值定量评价KD患儿7～14年后冠脉内径变化，探讨超声心动图标准化定量评价远期冠脉内径的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集1998年4月—2008年12月于深圳市儿童医院诊治且随访资料完整的KD患儿100例，男70例，女30例，年龄7.8～17.9岁，平均(11.8±2.2)岁；随访7～14年，平均(9.78±1.61)年；急性期均符合KD临床诊断标准[2]。按急性期CAL[3]程度，将KD患儿分为扩张组[n=54；<3岁，冠脉内径(d)≥2.5 mm；3～9岁，d≥3.0 mm；>9岁，d≥3.5 mm;图1]、无扩张组(n=46；<3岁，d<2.5 mm；3～9岁，d<3.0 mm;>9岁，d<3.5mm)。扩张组包括冠脉小瘤(d≤4 mm)43例、中瘤(48 mm)6例[1-2](图2)。以同期性别、年龄、体表面积(body surface area, BSA)相匹配[4]的51名健康儿童作为对照组。

1.2 仪器与方法

1.2.1 仪器 采用GE Vivid E9 Dimension型彩色多普勒超声仪，M5S探头(频率2.0～4.5 MHz)，12S探头(频率4.5～12.0 MHz)，4V探头(频率2.5～3.6 MHz)。按照美国超声心动图协会小儿超声心动图指南[5]行超声心动图检查，同步记录心电图并存储动态图像，进行回放测量。

1.2.2 测量与计算 经胸超声心动图测量冠脉左主干(left main coronary artery, LMCA)、左前降支(left anterior descending, LAD)及右冠脉近段(proximal right coronary artery, pRCA)内径。采用文献[4]正常参考值预测平均值(y)及均方差(MSE)。Z=[M-y]/MSE，M为各项实测值，分别获得相应Z值。Z值计算公式：

以双平面Simpson法测量左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)，计算左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)：LVEF=[(LVEDV-左心室收缩末期容积)/LVEDV]×100%。

1.3 统计学分析 采用SPSS 16.0统计分析软件。正态分布计量资料以±s表示；多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验。非正态分布资料以中位数(上下四分位数)表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验，组间两两比较采用Mann-Whitney检验；采用二分类Logistic回归模型，分析远期冠脉扩张的影响因子；P<0.05为差异有统计学意义。每组随机抽取10人，测量冠脉内径。采用Pearson相关分析和Bland-Altman分析法进行可重复性检验。

2 结果

3组间一般资料差异均无统计学意义(P均>0.05)；扩张组与无扩张组间急性期IVIG时间和临床表现典型/非典型差异均无统计学意义(P均>0.05)见表1。

表1 3组一般资料比较结果

注：*：采用χ2检验；**：采用独立样本t检验

表2 3组冠脉内径比较

图1 患儿男，2岁，KD病急性期，左冠脉扩张 (LAD：左冠脉前降支；LMCA：左冠脉主杆) 图2 患儿男，1岁，KD病急性期，左、右冠状动脉巨大瘤样扩张 (LMCA：左冠脉主干；LAD：左前降支；pRCA：右冠脉近段) 图3 测量LAD的Bland-Altman分析图 A.观察者内； B.观察者间

2.1 各组冠脉内径及比较 扩张组冠脉内径大于无扩张组和对照组(P均<0.05)，无扩张组冠脉内径与对照组比较差异无统计学意义(tLMCA=0.781、tLAD=1.204、tpRCA=1.743，P均>0.05)，见表2。

2.2 各组冠脉内径Z值比较 7～14年后，仍有10例KD患儿冠脉扩张，表现为冠脉Z值>2.5。3组冠脉Z值及比较见表3。扩张组冠脉Z值大于无扩张组和对照组(P均<0.05)；无扩张组与对照组间Z值差异无统计学意义(tLMCA=0.488、tLAD=1.026、tpRCA=-0.045，P均>0.05)。

2.3 恢复期冠脉扩张的影响因子 KD患儿7～14年冠脉扩张的影响因子分析结果见表4。急性期冠脉扩张程度(小瘤或中大瘤)的诊断优势比(odds ratio,OR)有统计学意义(P<0.001)，而临床表现是否典型、发病年龄、IVIG时间等差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.4 可重复性检验 测量LAD的一致性分析：观察者组内及组间测量LAD具有良好相关性(r=0.982、0.886，P均<0.01),观察者组内及组间重复性良好(图3)，测量差值分别为0.002 00±0.044 37、(0.027 00±0.100 10)，测量的95%置信区间分别为(-0.018 57，0.014 57)、(-0.064 39，0.010 39)。

表3 3组冠脉内径Z值及比较

表4 KD患儿7～14年冠脉扩张的影响因子分析结果

3 讨论

KD血管炎可导致中小血管扩张、血管瘤形成，以冠脉最为常见。部分患儿冠脉在急性期呈一过性扩张[6]，而冠脉扩张及冠脉瘤血管内膜增厚与回缩呈慢性过程[7]。冠脉瘤回缩使管腔内径正常化，同时伴有血管内皮细胞增生、迁移和平滑肌细胞扩散浸润[1]，回缩处血管内皮功能障碍及血管壁形态异常仍持续存在，可进行性发展为冠脉狭窄与闭塞[8]。因此，长期随访患儿对于评估心血管不良事件危险因素具有重要意义。

国内外有多种方法界定KD冠脉扩张。既往认为冠脉内径与年龄呈正相关：3岁以下冠脉内径<2.5 mm，3～9岁冠脉内径<3.0 mm，9岁以上冠脉内径<3.5 mm[3]。1984年日本卫生部颁布的冠脉扩张标准为5岁以下冠脉内径>3 mm，或5岁以上冠脉内径>4 mm[1]。2004年，美国心脏病协会(American Heart Association， AHA)将冠脉瘤分为小瘤(内径<5 mm)、中瘤(内径5～8 mm)和巨大瘤(内径>8 mm)[2]。根据日本卫生部标准，在冠脉内径“正常”患儿中，27%冠脉经BSA校正后仍高于正常儿童的2倍标准差，即存在低估[9]。AHA指出，传统方法界定为无冠脉扩张患儿仍有冠脉Z值≥2.5的可能，因此建议将KD冠脉扩张界定为经BSA校正的、超过正常参考值均数的2.5个标准差，即Z值>2.5[2]。而在Manlhiot等[10]提出的KD冠脉Z值分类系统中，以冠脉内径2.5≤Z值<5为小瘤、5≤Z值<10为大瘤、Z值≥10为巨大瘤。2017年，AHA再次对KD冠脉病变的界定标准进行修改，强调KD冠脉病变内径变化，采用经BSA标准化的Z值定量：①冠脉始终无扩张者内径Z值<2.0；②仅扩张时，Z值2.0～2.5，或首次Z值<2.0，随访复查时Z值缩小超过1；③小瘤2.58 mm。目前采用超声心动图获取冠脉Z值已成为KD患儿的主要随访方法[11]。

Z值是标准差的倍数，是将个体测量结果与相同BSA健康人群进行比较所得的位置变量，消除了BSA等因素的影响，提升了个体生长过程中纵向比较的可比性和可靠性。Z值不仅可应用于KD冠脉病变，也可用于评价小儿先天性心脏病术前诊断和术后变化[12-15]。分析美国和日本1 082例KD患者的冠脉，发现使用相同方法计算Z值时[16]，美国及日本受试者出现不同人数范围的Z值≥2.5(26% vs 39%、30% vs 44%)，提示在确定和比较冠脉异常时需考虑到种群因素。本研究中Z值是依据大样本中国健康儿童的正常参考值所得结果[4,12]，采用中国人自身的参考值，消除因人种不同造成的偏倚[17]，应用超声心动图Z值定量评价KD患儿远期冠脉变化，比传统内径绝对值更为可靠。

本研究发现，KD急性期冠脉扩张患儿在病程远期冠脉内径仍增大，表现为Z值正值增大，急性期冠脉损伤程度对远期冠脉扩张具有明显影响，提示冠脉血管损伤具有持久性。采用血管内超声检测KD病程10年以上的冠脉，发现冠脉造影显示为正常者冠脉内-中膜厚度有明显增厚，同时冠脉瘤回缩的内-中膜比冠脉瘤未回缩者增厚更显著[18]。本研究采用经胸超声心动图冠脉Z值分析，提示KD冠脉异常持续存在，与国外研究[18]结果一致。KD心血管病变是发达国家儿童最常见的获得性心脏病原因[2]，也是我国儿童最常见的后天性心脏病变。应用Z值无创定量评价冠脉变化，更有助长期随访KD患儿。

本研究局限性：对于急性期资料完整患儿的长期随访不足，需积累样本进一步观察；对恢复期冠脉扩张患儿，缺乏冠脉造影或冠脉CT成像等影像学比较结果。

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