胃复春片治疗慢性萎缩性胃炎及胃癌前病变的临床应用和研究现状

张也青 柯樱 叶冠

摘 要 胃复春片具有健脾益气、活血解毒的功效，大量临床实践证实将其单独或与其他药物联合用于治疗慢性萎缩性胃炎、胃癌前病变等疾病均可较好地改善临床症状，获得良好的治疗效果，也符合现代诊疗规范和临床路径要求。近年来对其药理机制的不断探索为今后的进一步研究开发提供了思路，也为临床治疗慢性萎缩性胃炎及癌前病变提供更好的治疗途径。

关键词 胃复春片 慢性萎缩性胃炎 胃癌前病变 临床应用

中图分类号：R286； R256.33 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）07-0043-04

Clinical application and research progress of Weifuchun pills in chronic atrophic gastritis and precancerous lesions of gastric cancer*

ZHANG Yeqing**， KE Ying， YE Guan***

（Central Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Weifuchun pills have the effect in spleen strengthening， qi replenishing， blood circulation promoting and detocication. A large number of clinical practices have confirmed that Weifuchun pills， either alone or in combination of other medicine， could improve symptoms and gain favorable therapeutic effect in the treatment of chronic atrophic gastritis and precancerous lesions of gastric cancer， and were accordance with the standards of diagnosis and treatment and the demands of clinical pathways as well. In recent years， the exploration of its pharmacological mechanism would provide some creative thoughts for further research and development， so as to find better way to treat chronic atrophic gastritis and precancerous lesions.

KEy WORDS Weifuchun； chronic atrophic gastritis； precancerous lesions of gastric cancer； clinical application

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis， CAG）是严重困扰人类健康常见的顽固性消化系疾病之一。有报道称，我国成年人中CAG发病率高达50%以上，临床上主要特征是胃黏膜变薄、腺体减少甚至消失，且极有可能进一步发展，出现中、重度肠上皮化生、异型增生，伴这两种病理改变已被世界卫生组织定义为胃癌前病变（precancerous lesions of gastric cancer，PLGC）[1]。

CAG的病因和发病机制尚不明确，现代医学认为幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）诱发免疫抑制是导致CAG的重要因素[1]，Hp刺激IL-1b表达抑制胃酸分泌，使胃癌风险增加[2]；胆汁反流损害胃黏膜屏障可加重胃黏膜萎缩引发CAG[3]；有文献报道CAG患者胃黏膜血流量明显降低，在缺血情况下引发的腺体萎缩导致CAG发生[4]；胃食管反流、Hp感染等致炎反应与CAG也密不可分。对CAG的治疗主要采用一般对症治疗，以及抗酸、解痉、胃黏膜保护及抗Hp药物治疗。

中医认为本虚标实为CAG的基本病机，脾胃虚弱、气阴两虚为本，寒热错杂、气滞血瘀为标。对CAG的辨证论治一般常以补虚健脾、理气活血、清热解毒，旨在提高人体免疫机制，阻断恶化癌变。杭州胡庆余堂的胃复春片，由红参、香茶菜、炒枳壳等组成，红参温阳活血固本、扶正祛邪，香茶菜清热解毒、散瘀消肿，枳壳理气宽中、行气消滞。通过几十年的临床应用和研究，胃复春片在治疗CAG、PLGC方面已得到很多临床支持，同时也提供了很好的理论基础和实践参考价值。

1 胃复春片的临床应用

1.1 慢性萎縮性胃炎

采用随机平行对照研究，将胃镜及病理确诊为慢性萎缩性胃炎患者分为治疗组（瑞巴派特片联合胃复春片）40例和对照组（单予瑞巴派特片、单予胃复春片）25例进行12周治疗，发现治疗组总有效率（92.5%）与对照组总有效率（64%）相比差异有显著性（P<0.05），认为二者合用，增强了干预和逆转胃黏膜癌变进程的效果，对改善临床症状具有明显的效果[5]。丽珠胃三联（即克拉霉素片、替硝唑片以及枸橼酸铋钾片）的研究中发现，将82 例Hp阳性萎缩性胃炎患者随机分为对照组（单纯丽珠胃三联）与治疗组（丽珠胃三联加胃复春片），总疗程3个月结束后，对照组的治疗总有效率、Hp根除率、病理组织学改善情况以及不良反应发生率分别为73.17%、68.29%、41.46%、21.96%，均明显不及治疗组的数据（97.56%、95.12%、53.66%、7.32%），差异存在统计学意义（P<0.05），充分表明丽珠胃三联联合胃复春治疗Hp阳性萎缩性胃炎的临床疗效明显优于单纯给予丽珠胃三联疗法[6]。替普瑞酮作为常用胃黏膜保护剂之一，与胃复春联合使用可有效改善CAG患者的临床症状及病理分级，是较为理想的中西医结合治疗方法，通过增加胃黏膜血流量、重建微循环从而修复损伤的胃黏膜，与单用替普瑞酮相比有明显优势[7]。研究中将126例Hp阴性萎缩性胃炎患者随机分为胃复春联合麦滋林-S的观察组、单用胃复春的对照组1和单用麦滋林-S的对照组2，每组42例。经3个月治疗，观察组的临床症状改善及病理改善的总有效率均比其余两对照组高，差异有统计学意义（P<0.05），表明采用胃复春联合麦滋林-S治疗Hp阴性的萎缩性胃炎有较好的疗效，可改善临床症状和组织病理，能减轻致癌物质N-亚硝基化合物对胃黏膜损害，降低胃癌癌前期病变发病率[8]。

1.2 胃癌前病变

张永强等[9]对确诊PLGC伴Hp感染患者采用单纯根除Hp与根除Hp后联合胃复春及叶酸治疗，共收入病例130例，6个月后复查胃镜及病理，结果显示根除Hp较之Hp根除失败者，胃黏膜萎缩改善情况明显，差异有统计学意义（P<0.05），但肠上皮化生改善不明显，差异无统计学意义；而进一步联用胃复春、叶酸治疗能明显改善萎缩与肠上皮化生、部分消退低级别上皮内瘤变，差异均有统计学意义（P<0.05）。芦兰等[10]将内镜下病理活检证实为异型增生及腸上皮化生组织96例分为对照组49例（奥美拉唑、硫糖铝）和治疗组47例（加用胃复春片），临床疗效观察显示胃复春对胃癌前病变中异型增生和肠上皮化生的临床病理有效率达到66.0%，远高于对照组的40.8%，两组间疗效有统计学意义（P<0.05），说明胃复春对胃癌前病变的临床症状和病理类型都有明显的治疗作用。杨湘怡等[11]对经胃镜活组织检查（活检）病理证实为胃黏膜低级别上皮内瘤变的198例患者，应用胃复春联用叶酸的方案进行药物治疗，定期随访结果显示胃黏膜上皮内瘤变病灶完全消退47 例（23.7%），病理消退72 例（36.4%），不变55 例（27.8%），进展22 例（11.1%）及腺瘤样变2 例（1.0%），总消退率为60.1%，提示胃复春联用叶酸能有效缓解胃黏膜上皮内瘤变患者的临床症状及部分消退低级别上皮内瘤变。胃癌前病变患者服用胃复春后，临床症状、胃镜及病理检查结果得到改善，血流流变学指标如全血黏度、血浆黏度、红细胞压积等也明显降低，表明患者血液高凝状态得到改善；血浆中ET降低，降钙素基因相关肽（CGRP）升高，表明患者胃黏膜血流量明显增加，循环障碍改善，可促进炎症吸收及萎缩腺体的恢复。周继旺等[12]将临床上86例PLGD患者按照随机数字表法随机分为观察组（叶酸片加胃复春片）与对照组（单予叶酸片）各43例，疗程24周，结果发现叶酸片联合胃复春片治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变患者疗效显著，且患者的血清胃泌素、胃动素水平提高，观察组明显高于对照组，而萎缩、肠上皮化生、异型增生积分下降，观察组也较对照组更加显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。

2 胃复春片的机制研究

2.1 对促癌基因和抑癌基因表达的调节作用

通过胃镜病理标本检测胃癌前病变包括轻、中、重度异型增生及肠上皮化生组织中C-erBb-2、Rb基因的表达，有研究发现组织中C-erBb-2阳性率明显降低，抑癌基因Rb阳性表达则明显提高[13]，提示胃复春治疗慢性胃炎伴黏膜异型增生可能与其可以下调C-erBb-2和上调Rb基因的表达有关。

张运贵等[14]研究指出胃复春能明显减弱p21ras及p53蛋白在黏膜中、重度异型增生病变中的过表达，提示其在逆转病变胃黏膜、降低胃癌风险中的调节作用。

郑波等[15]认为胃复春联合胶体果胶铋胶囊能够降低胃癌前病变Notch-1、β-链蛋白（β-catenin）表达，提升人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）表达，提示胃复春可抑制激活促癌基因和抑制癌细胞类基因的表达，使细胞生长得到有效控制，从而修复胃黏膜，达到逆转胃癌前病变的可能。

2.2 对促炎因子表达的抑制作用

有研究发现在对胃黏膜异型增生治疗中，胃复春能有效抑制Hp感染，其中致炎因子iNOS、COX-2、TGF-β表达明显下降，提示胃复春可能通过抑制iNOS、COX-2、TGF-β减轻细胞氧化应激损伤，抑制癌细胞增殖，提高人体血浆cAMP含量，减少致癌因子对胃黏膜的刺激，起到逆转肠化生及异型增生的作用，降低癌变风险[16]。

体外研究中还发现胃复春可以有效平衡幽门螺杆菌诱导人GES-1细胞的促炎因子与抑炎因子的表达，其机制可能是通过抑制Hp诱导的IkBα降解从而抑制NF-κB通路p65进入胞核，使IL-4、IL-8等炎症介质释放减少而发挥一定的抗炎效应[17]。

2.3 对肠化生的抑制作用

赵敏等[18]在体外研究中发现胃复春对TNF-α诱导的胃上皮GES-1肠化生有显著的抑制作用，其机制可能与上调SOX2基因表达和抑制MUC2有关。

近期研究表明胃癌前病变中黏膜肠上皮化生可能与Hedgehog（Hh）信号通路蛋白音猬因子（Shh）和Wnt信号通路蛋白（Wnt3A）表达失常相关[19]。刘先勇等[20]观察到叶酸加用胃复春治疗后Shh表达明显提高，而Wnt3A表达明显降低，提示胃复春可能通过调控HhWnt基因信号通路环实现对肠化生的良好治疗效果。

2.4 对Hp的抑制作用

在胃复春对Hp感染的治疗研究中发现胃复春可以抑制Hp生长，虽然其达到MIC50、MIC90所需的药物浓度高于化学药，但其治疗作用尤其是对抗生素耐药菌株的抑制作用有良好眼用前景，其抑菌机制可能不仅是直接作用于Hp本身，同时也可能是改变了Hp生长的胃黏膜微环境[21]。

2.5 对生长抑素的调控作用

生长抑素主要由胃窦D细胞表达，可以抑制胃酸分泌及其他胃肠激素的表达，减缓胃肠运动。崔大江等[22]研究发现胃复春可以抑制D细胞激活，使生长抑素分泌降低，调节胃肠发挥正常功能。

2.6 对胃动力的促进作用

潘峰[23]指出应用胃复春治疗后胃电图显示胃电波活动频率及幅度均显著提升，胃窦动力提高，异常胃电图有明显改善。这对于治疗由于胃动力不足而导致的胃食管、胆汁反流等致病因素有积极效果。

3 讨论

中医理论中可将CAG、PLGC归属于“胃脘痛”、“痞满”、“嘈杂”、“吐酸”等病症，病因多为外邪犯胃、饮食失衡、情志内伤以及病久体虚等，采用国内外治疗手段想达到彻底治愈的效果均比较困难，且其有癌变可能，给患者造成了极大的经济和精神负担，而其中，中药对于胃癌前病变的防治不仅具有其潜在的巨大临床价值，且与中医治未病的思想相一致，未病先防，既病防变。

目前中国慢性胃炎相关共识认为，慢性胃炎的治疗目的主要是缓解相关临床症状，改善胃黏膜的炎性反应，针对诱发病因，进行有效的个体化治疗[24]。现代研究显示，红参中含有人参皂苷类成分如Rg1、Re、Rf、Rb1、Rb2、Rb3和Rg3等[25]。人参皂苷药理活性广泛，如神经保护作用、促进胃肠蠕动、调节免疫以及抗氧化抗肿瘤等功效；香茶菜的有效成分为蓝萼甲素、蓝萼乙素及蓝萼丁素，这些成分具有抗菌抗炎、促进组织修复、抑制血小板聚集、提高血流量以及抗肿瘤等药理活性。因此红参、香茶菜均能有效改善病变胃黏膜微循环、消除炎症、修复胃浅表黏膜损伤、促进黏膜再生。而枳壳中主要含有挥发油类、黄酮类、香豆素类和生物碱类成分，具有抗氧化、抗肿瘤以及抑制肝药酶代谢等药理作用，可促进胃黏膜固有腺体再生，从而使肠上皮化生消失，恢复其生理功能。胃复春结合三味药特点，能起到抑制幽门螺杆菌，改善胃黏膜萎缩程度，减轻胃黏膜炎症，并逆转胃癌前病变，对CAG胃黏膜中、重度异型增生及肠上皮化生的病理组织学变化有逆转的作用，显示出中医中药对萎缩性胃炎及癌前病变的临床症状及病理学改善均有疗效。

2016年国家卫计委公布的最新慢性胃炎的临床路径指出Hp检测阳性者需行Hp根除治疗。胃复春的抗Hp作用，尤其是对耐药菌株有良好的抑菌作用，可能具有很好的研究价值和应用前景。MUC2下调表达、SOX2上调表达、COX-2蛋白下调表达、Rb基因上调表达、p21ras和p53蛋白下调表达、C-erBb-2下调表达、iNOS和COX-2下调表达等多种机制参与胃复春防治慢性萎缩性胃炎和胃癌前病变的过程。

胃脘痛（慢性胃炎）（胃癌前病变）的中医诊疗方案及临床路径中指出其属脾胃气虚证者治法宜健脾益气。胃复春功效即健脾益气、活血解毒，在该证型的辨证论治中具有很大的优势。

临床研究方面，通过各种临床对照实验，胃复春治疗CAG在临床指标改善、有效率提升等各方面均显示出较好的疗效。但多数研究的结果着重在当前相对短期的治疗时间内临床症状消失和病理改善，缺乏长期的胃镜病理复诊跟踪记录，对患者的复发率、复发严重程度，以及长期生活质量改善情况的评估仍需进一步完善。

基础研究方面，虽然已有部分文献提示胃复春片防治萎缩性胃炎、胃癌前病变及抗Hp感染的可能机制，但是尚缺少对胃复春片的药效和机制进行系统性的研究。

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