5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗鼻部日光性角化病疗效评价△

韩佳彤 王佩茹 王秀丽

日光性角化病(actinic keratosis, AK)又称光线性角化病、老年性角化病，是一种皮肤癌前病变，但目前更倾向于为早期原位鳞状细胞癌(简称鳞癌)，多发生于光暴露部位，以头面部居多。AK在上海老年人中的总患病率高达3.09%[1]。AK可进一步发展为侵袭性鳞癌，一旦确诊，均需开展有效治疗。鼻部AK由于解剖位置特殊，手术、激光、冷冻等传统疗法易形成瘢痕和局部牵拉，影响美观，并有可能造成功能障碍。5-氨基酮戊酸光动力疗法(5-aminolevulinic acid photodynamic therapy，ALA-PDT)具有对肿瘤组织有较好的选择性、无瘢痕形成、美容效果好的优点[2],适用于鼻部皮损的治疗。因此我们采用ALA-PDT治疗10例鼻部AK患者，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料 以我院2014年8月～2017年3月治疗的10例鼻部AK患者作为研究对象，所有患者均经临床及组织病理学检查确诊为AK。其中男性3例、女性7例；年龄57～81岁，平均69.7岁；病程3～60个月，平均25.5个月；皮损面积0.4 cm×0.5 cm～1.5 cm×2.0 cm；1级皮损8个、2级皮损3个、3级皮损2个(AK皮损分级：1级为轻度，可以触摸到，不容易看到；2级为中度，中等厚度，容易摸到；3级为重度，非常厚，可看到明显的AK皮损)。单发性患者8例，1例患者皮损为2个，1例患者皮损为3个；皮损分布于鼻根部10个、鼻翼部3个。所有患者均排除免疫系统疾病和光动力治疗禁忌证。

1.2 方法 将皮损表面的鳞屑和痂皮去除, 2级和3级皮损予以梅花针扣刺至点状出血。根据皮损面积新鲜配制20%盐酸氨基酮戊酸乳膏，在皮损及其周围1 cm范围内涂抹，避光封包。3 h后用波长为633 nm的艾拉激光治疗仪(XD-635AB)照射，总剂量为150 J/cm2。每2周治疗1次，根据疗效治疗1～3 次。

治疗结束后，半年内每月随访1次,以后每3个月随访1次，共随访12个月。随访时对皮损部位进行专科检查、皮肤镜检查、不良反应评估，并与治疗前照片进行对比。

1.3 疗效判定标准 完全缓解：皮损消退，仅留色素沉着或色素减退，并触摸不到；部分缓解：皮损缩小>50%；无反应：皮损缩小<50%或无明显变化。在原消退皮损处出现新发损害者为复发。

2 结果

2.1 治疗效果 10例鼻部AK患者的13个皮损，经过 1～3 次ALA-PDT治疗后，其中12个皮损获得完全缓解, 皮损完全清除率达92.3%；1个皮损部分缓解(7.7%)，因患者要求，手术切除后治愈；未出现无效病例。其中2例治疗 1 次, 5 例治疗2次, 3例治疗3次。8个1级皮损中，2个在1次治疗后完全缓解，6个在2次治疗后完全缓解；3个2级皮损中，1个在2次治疗后完全缓解，2个在3次治疗后完全缓解；2个3级皮损中，1个在3次治疗后完全缓解，1个在3次治疗后部分缓解。随访6～25个月，所有患者均未见复发。典型患者见图1和图2。

图1. 典型病例1，患者女性，65岁，鼻根部皮损治疗前后

图2. 典型病例2，患者女性，77岁，鼻根部皮损治疗前后

2.2 不良反应 大部分患者在ALA-PDT治疗过程中出现轻度红肿，3～4 d后自行消退，无糜烂、渗出、结痂，无瘢痕，少数患者遗留暂时性色素沉着。其中2例患者治疗过程中出现较明显的灼痛感，疼痛评分分别为7分和8分，予以利多卡因局部麻醉处理。其他患者无明显疼痛或仅有轻度疼痛，疼痛评分2～4分，在可承受范围之内，无需应用局部麻醉药物。

3 讨论

AK是一种因皮肤受长期反复紫外线照射引起的癌前病变，临床表现为红色至淡褐色、灰白色的圆形、不规则形角化性丘疹，表面附着黏着性鳞屑。在临床上发病率高，多见于头面部、前臂伸侧、手背等光暴露部位。每年有0.03%～16%的AK患者进展为皮肤鳞癌[3]，因此早发现、早诊断、早治疗非常必要。AK的传统治疗方法包括手术切除、激光、冷冻等。鼻部的解剖位置特殊，传统治疗方法损伤较大，有感染和形成瘢痕的风险，严重影响美观。PDT创伤小，不会形成瘢痕，在美容效果上独具优势，同时能更彻底清除病灶，复发率低，是鼻部AK皮损值得推荐的治疗方案。

光敏剂、光源和氧是PDT的3大要素。大量外源性ALA进入体内后，被肿瘤细胞及增生旺盛细胞选择性吸收，在线粒体内生成大量光敏性物质原卟啉Ⅸ(PpⅨ)。经一定波长光源照射后，组织内产生单线态氧、氧自由基等活性氧杀伤病变细胞，且对周围正常组织没有任何影响[4-6]。基于以上原理，PDT显示出其独特的优越性：对病变组织有高度选择性，不伤害正常组织，美容效果好；治疗过程无明显痛苦，耐受性好，适用于年迈体弱患者；清除潜伏病灶，复发率低[7-8]。除了直接杀伤恶变细胞，光动力还诱导肿瘤细胞程序性死亡，募集活化相关抗肿瘤免疫细胞。ALA-PDT可诱导损伤相关分子模式的表达，促进树突状细胞的成熟，释放γ干扰素、白细胞介素12等细胞因子，诱导T细胞的增殖活化，从而发挥攻击肿瘤和抗亚临床皮损的作用[9-11]。

2013年欧洲PDT指南中，PDT治疗AK的推荐等级为A级，循证医学证据I级[12]。近年来，大量临床研究数据支持ALA-PDT对AK有良好的疗效。Cai等[13]对42例面部AK患者的52个皮损采用ALA-PDT治疗，完全缓解率为85.71%，无明显瘢痕及色素沉着。布文博等[14]对20例头面部AK患者进行ALA-PDT治疗，完全缓解率高达90.0%，且无患者复发，还提升美容效果，患者满意度高。Szeimies等[15]对699例高加索人多发性AK皮损进行的一项大样本随机试验证实PDT的美容效果和患者满意度明显优于传统的冷冻治疗。

Zhang等[16]报道的ALA-PDT成功治疗眼睑部AK的案例，表明在适当保护下，ALA-PDT对眼睛无明显损伤。鼻部AK皮损大多毗邻眼睛，ALA-PDT治疗鼻部AK，不仅有效而且安全性高，是面部特殊部位皮损的可靠治疗手段。

本研究中患者大部分皮损分布于鼻根部(76.9%)，其原因除长期紫外线照射外，还可能与受局部眼镜镜托摩擦刺激有关，因此对鼻根部红斑应特别注意AK的排查。对于近内眦处的鼻根部皮损，应格外注意照光时的眼睛防护，佩戴金属遮光眼罩并内衬锡箔纸，做到照光全程密切观察。对于较厚皮损可采取梅花针扣刺预处理，以增加ALA的渗透和在真皮的分布，提高PDT的疗效[17]。

在本项研究中，10例鼻部AK患者经ALA-PDT治疗后完全缓解率为92.3%，部分缓解率为7.7%，未出现无效病例，随访中无复发病例，治疗过程中无严重不良反应，无瘢痕形成。鼻部AK患者大多为老年群体，ALA-PDT的耐受性好，患者接受度高。由此可见，ALA-PDT治疗鼻部AK，不仅安全有效，复发率低，且具有较好的美容效果，可作为鼻部AK的首选治疗方案。

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