血液净化治疗中局部枸橼酸抗凝时的钙管理

樊启晨 丁峰

摘 要 局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation， RCA）是血流动力学紊乱的危重症患者接受血液净化治疗时首选的抗凝方法。RCA的核心在于血液透析中合理的钙管理，以保证血液透析能安全、有效地进行。近年来，随着研究的深入，RCA时的离子钙浓度被认为与充分抗凝和血液透析患者低钙血症、枸橼酸蓄积和骨钙流失的发生密切相关。现对离子钙浓度的监测和管理技术已取得长足进步，使RCA得以更广泛地用于临床。

关键词 血液净化 抗凝 连续性肾脏替代治疗 局部枸橼酸抗凝 离子钙

中图分类号：R692.5； R459.5 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）09-0006-06

Calcium administration of regional citrate anticoagulation in the treatment of blood purification*

FAN Qichen， DING Feng**（Division of Nephrology， Shanghai Ninth Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Regional citrate anticoagulation （RCA） is a preferred anticoagulation method for critically ill patients with hemodynamic disorders undergoing blood purification therapy. The core of RCA is reasonable calcium management in hemodialysis to ensure that hemodialysis can be performed safely and effectively. The concentration of ionized calcium at RCA is considered to be closely related to the occurrence of hypocalcemia， accumulation of citrate and loss of bone calcium in fully anticoagulated patients with hemodialysis. The technology for the monitoring and management of ionized calcium concentration has made great progress， making RCA more widely used in clinic.

KEy WORDS blood purification； anticoagulation； continuous renal replacement therapy； regional citrate anticoagulation； ionized calcium

體外循环抗凝是血液净化得以安全、有效进行的保证。枸橼酸用于血液净化抗凝已有50多年历史，其早在20世纪60年代就被用作血液透析的抗凝剂。1990年，Mehta等[1]又报告了全球首例使用局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation， RCA）的连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy， CRRT）情况。然而，目前使用RCA的CRRT（以下简称为“RCA-CRRT”）在整个CRRT中的占比仍十分有限。一项对北美地区的调查显示，在接受CRRT的急性肾损伤患者中，使用RCA的患者占比仅为13%[2]。笔者认为，RCA未获广泛应用的原因主要在于研究早期患者并发低钙血症的几率很高。对枸橼酸药代动力学模型的研究发现，在使用不含钙透析液的血液透析中，大量的钙会以枸橼酸盐和游离形态被清除，从而引发低钙血症[3]。因此，如何在血液透析中合理地检测和管理体内和体外循环中的离子钙浓度成为近期的研究热点。本文就RCA时离子钙的作用、检测以及合理补钙作一概要介绍。

1 RCA的优势和需解决的问题

对临床上需接受CRRT的危重症患者，使用传统的肝素抗凝有增加出血或导致肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia）的风险[4]。而RCA用于CRRT的抗凝效果确切，与传统的肝素抗凝相比，具有能减少出血并发症、延长血液透析仪使用寿命等优势[5-7]。此外，研究表明，RCA-CRRT可在血液透析中减少机体凝血因子和炎症因子的激活，故有更好的生物相容性[8-9]。因此，2012年全球改善肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes）发表的指南推荐RCA为急性肾损伤、特别是存在血流动力学紊乱的急性肾损伤患者接受CRRT时首选的抗凝方法[10]。

尽管RCA具有诸多优势，但在早期研究过程中由于没有认识到血液透析中补钙的重要性，导致患者低钙血症的发生率很高。因此，目前临床使用RCA时，医护人员需定时、多次检测患者体内和体外循环中的钙浓度，并需反复调整枸橼酸和钙剂的输注速率以维持理想的钙平衡[11]。这无疑使血液透析过程变得更复杂，同时又增加了CRRT患者的经济负担和医护人员的负担，限制了RCA-CRRT在临床上的广泛应用。“B.E.S.T.肾脏”研究显示，RCA在重症监护室危重症患者CRRT中的应用率仅为10%左右[12]。RCA在临床实践中仍存在不少亟待解决的问题。

2 离子钙在RCA时的重要作用

离子钙是体内重要的凝血因子之一，通过形成凝血酶原复合物参与凝血过程[13]。RCA时，于体外循环起始部位输注的枸橼酸可与离子钙结合形成枸橼酸钙，由此减少离子钙形成凝血酶原复合物，最终产生抗凝效果。目前认为，当滤器前枸橼酸浓度为3 ～ 5 mmol/L时，离子钙的浓度可降至0.25 ～ 0.35 mmol/L，从而获得理想的体外循环局部抗凝效果[14]。枸橼酸和离子钙的结合产物枸橼酸钙的分子量为258 Da。因此，血液透析中的绝大部分枸橼酸钙可通过弥散和对流机制被清除。其余的枸橼酸钙进入体内，通过肝脏、肾脏和骨骼肌代谢转化为离子钙、二氧化碳和水，离子钙可补充体内的离子钙浓度，二氧化碳则通过呼吸系统被排出体外。

在RCA-CRRT过程中，患者体内大量的钙以离子钙和枸橼酸钙的形态被清除，而上述得以补充的离子钙无法充分代偿循环中被清除的离子钙。因此，在血液回流入体内循环前需额外补充钙剂，使患者体内的离子钙浓度维持在1.0 ～ 1.2 mmol/L间，目的是：①补充血液透析中被清除的钙，防止发生低钙血症并发症；②维持骨骼肌细胞和心肌细胞的内外电位平衡。笔者认为，RCA的核心在于血液透析中合理的离子钙管理，即通过动态调整滤器前枸橼酸的输注速率和静脉端钙剂的输注速率，使血液透析中每个时间点患者体外和体内循环中的离子钙浓度均维持在理想范围内。RCA时的离子钙的管理非常重要。

2.1 充分抗凝和出血风险之间的平衡

RCA的有效性即体外抗凝是否充分，此取决于体外循环滤器后的离子钙浓度。目前认为，将体外循环滤器后离子钙浓度的靶目标值设定在0.25 ～ 0.35 mmol/L时，滤器内凝血发生的几率较低，有效体外循环管路的中位寿命可达近24 h[15]。体外循环滤器后的离子钙浓度过高会显著影响抗凝效果，导致体外管路凝血发生，而离子钙靶目标值设定太低则需增加枸橼酸用量，导致肝脏的枸橼酸代谢负担提高。也有研究认为，将滤器后离子钙浓度控制在<0.40 mmol/L就可达到确切的抗凝效果[16]。Zhang等[15]对6项RCA-CRRT临床研究进行了系统评价，认为RCA的有效性还与滤器膜材料的性质相关，滤器膜材料不同，设定的体外循环滤器后离子钙浓度的靶目标值也应不同。

2.2 高钙血症和低钙血症

在RCA-CRRT过程中，如没有适时对患者下降的血钙水平予以纠正，会导致其在血液透析中和透析后发生低钙血症，进而引发低血钙性抽搐、心律失常等严重并发症[17]。因此，目前临床上常用10%的氯化钙或葡萄糖酸钙进行补钙，每小时监测1次患者体内的离子钙浓度，据此调整枸橼酸的输注速率和补钙速率。但有研究发现，在RCA-CRRT中，补钙速率与钙清除率间呈线性相关，而与枸橼酸输注速率无关[18]。上海交通大学医学院附属第九人民医院肾脏科对体内枸橼酸药代动力学的研究也表明，RCA时的补钙速率仅在CRRT初始时与枸橼酸输注速率及患者体内的枸橼酸浓度相关，后期则与枸橼酸输注速率无关。然而，对某些特殊疾病患者治疗，RCA时合理的补钙速率可能不同。如对严重横纹肌溶解患者，他们早期多表现为低钙血症。在对这类患者进行RCA-CRRT中，由于他们的低钙血症不能完全予以纠正，其体内离子钙浓度应略低（0.9 ～ 1.0 mmol/L）[19]。而在CRRT早期就将患者体内的离子钙浓度补充至正常范围，则可能会导致其在后期发生高钙血症或组织内钙沉积[20]。

2.3 判断枸橼酸蓄积

枸橼酸蓄积在接受RCA-CRRT患者中的发生率达10% ～ 12%[16，21-22]。危重症患者常伴有肝功能不全，他们因肝脏对枸橼酸代谢的速率减慢，在接受RCA-CRRT中易发生枸橼酸蓄积。观察性研究发现，当发生枸橼酸蓄积时，患者血清中的总钙与游离钙浓度比值显著升高，并与血液中的枸橼酸浓度密切相关[21，23]。目前，临床上常将血清中的总钙与游离钙浓度比值>2.1作为反映接受RCA-CRRT患者枸橼酸蓄积的重要指标值，其敏感度和特异度分别为89%和100%[24]。枸橼酸蓄积发生时，患者的血清离子钙浓度通常会在很短的时间内迅速下降，进而引发低血钙性抽搐、心律失常等严重并发症。有研究指出，对存在肝功能不全、低血压和严重脏器缺血等枸橼酸蓄积高危因素的患者，在进行RCA-CRRT中常规的每隔4 ～ 6 h监测1次离子钙浓度尚不足以及时反映体内的离子钙浓度变化情况，而应将监测时间间隔缩短至

1 ～ 2 h[25-26]。

2.4 对骨代谢的影响

骨钙流失和骨质再吸收是接受RCA的维持性血液透析（maintenance hemodialysis， MHD）患者的远期并发症之一。有研究发现，在长期接受RCA-CRRT患者中，随着血液透析龄的增加，为维持离子钙平衡所需的补钙量逐渐减少，提示患者骨钙持续向血钙转化，有引发骨质疏松症的风险[27]。Wang等[28]也报告了1例长期接受RCA-CRRT患者的情况。该患者未接受常规剂量的补钙，体内离子钙浓度却仍维持在正常范围内，但最终发生了双侧股骨骨折。对长期接受RCA的MHD患者，轻微的离子钙浓度波动亦会显著影响其血甲状旁腺激素（parathyroid hormone， PTH）水平。Apsner等[29]在接受RCA的MHD患者中比较了不同补钙剂量对血PTH水平的影响，结果发现如将患者体内离子钙浓度的靶目标值从1.1 mmol/L提高至1.17 mmol/L，则其血PTH水平下降25%；相反，如将患者体内离子钙浓度由1.12 mmol/L降低至0.89 mmol/L，则其血PTH水平提高121%。目前，临床上对使用RCA患者体内离子钙浓度的靶目標值推荐为1.0 ～ 1.2 mmol/L，但缺乏充足的证据支持。由于低钙状态时机体的代偿机制会促进骨钙向血钙转化，因此尽管接受RCA的MHD患者的体内离子钙浓度看似维持在正常范围内，但在长期血液透析中机体实际丢失的钙量大于补钙量，这将使血PTH水平提高而促进骨动员[30]。笔者认为，对接受RCA的MHD患者，不仅需精确计算血液透析中被清除的钙量，据此制定合理的补钙靶目标值，而且应在必要时使用药物干预，促使血钙向骨钙转化。

3 RCA時钙管理技术的发展及展望

RCA的核心是钙管理，而在实际RCA-CRRT过程中，医护人员需反复定时检测患者体内和体外循环中的离子钙水平，及时调整RCA的处方。这无疑会增加RCACRRT的复杂性和医护人员的负担，成为制约RCA得以大规模临床应用的主要原因之一。因此，必须简化RCA时的钙管理流程，提高RCA的临床适用性。

3.1 经典的试错法及其改进

目前，为简化RCA时的钙管理流程，最普遍使用的方法是经典的试错法，即通过频繁监测（通常每隔1 ～ 2 h）患者体内和体外循环中的离子钙浓度，及时调整补钙速率，使患者体内和体外循环管路中的离子钙浓度维持在目标范围内。试错法操作过程复杂，且频繁取样也会使患者血液损失较多。有研究发现，在RCA时的血浆置换中，滤过的血浆中的离子钙浓度与滤器后血液中的离子钙浓度存在显著的相关性，故提出可使用滤过的血浆中的离子钙浓度来反映体外循环中的离子钙浓度，以解决频繁取样使患者血液损失较多的问题[31]。

3.2 经验性补钙策略

在RCA时钙管理方法的发展过程中，国内外许多临床中心基于传统的试错法，结合实际临床经验，提出了许多经验性补钙策略。例如，Evenepoel等[32]认为，在RCA-CRRT中，使用传统的含钙透析液即可满足钙平衡要求，不需额外补钙；Broman等[33]提出，在连续性静脉-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration， CVVHDF）中，通过在滤器前后输入不同配比的含钙、含枸橼酸置换液以及合适配比的含钙、含枸橼酸透析液，即可达到抗凝和补钙目的，同时简化补钙流程；Gupta等[34]尝试在CVVHDF中使用含钙1.25 mmol/L的置换液，并在CRRT中将监测循环离子钙浓度的时间间隔延长至6 h，经在38例患者治疗中验证，未发现有明显的滤器凝血现象，也无患者发生低钙血症。不过，也有研究显示，直接使用含钙透析液会显著提高透析仪和静脉壶凝血的发生率，且枸橼酸用量也较传统的静脉端补钙大，使患者的肝脏代谢负担增加[35]。

3.3 补钙模型法

目前，有关RCA时钙管理的研究主要集中在基于枸橼酸和离子钙的药代动力学和清除模型，量化预测CRRT中各阶段需予补钙的剂量方面。如Brandl等[36]认为，滤器后的总钙浓度与枸橼酸输注速率无关，故在静脉端补钙即可维持接受RCA-CRRT患者体内的钙平衡。基于此结论，他们引入清除比（定义为在CVVHDF中，当血流量等于透析液流量时滤器前、后总钙浓度的比值。清除比是滤器的固有属性，可通过事先验证计算而得）的概念并建立了补钙模型。依据该模型，在血液透析中通过实时检测滤器前、后的血流量和透析液流量，就可计算出枸橼酸的输注速率和补钙剂量[37]。上海交通大学医学院附属第九人民医院肾脏科也通过清除动力学模型和药代动力学模型构建了二阶段补钙模型：第一阶段除需补充在体外血液透析中被清除的钙量之外，还需额外补充与枸橼酸结合了的钙量；第二阶段仅需补充在体外血液透析中被清除的钙量。

4 结语

现距RCA最早用于血液净化中抗凝已有近60年的时间，但RCA在我国仍未得到临床广泛应用，笔者认为主要有如下两大原因：其一，RCA时的钙管理需频繁检测、调整离子钙浓度，目前临床上广泛使用的是试错法，但无统一标准，实际操作存在难度大、复杂性高和医务人员负担较重等缺点。对此，笔者认为，国内学者对RCA时钙管理的重视程度越来越高，随着不同模式下离子钙、枸橼酸药代动力学模型的构建，简化补钙公式的推导，以及实时检测技术的引入、应用和不断改进，RCA时钙管理的难度和复杂性也会逐渐下降。其二，使用RCA的血液净化配套设施尚不完善，国内目前仍无商业化的RCA用枸橼酸溶液，没有商业化的RCA专用置换液和透析液，也没有专为使用RCA的血液净化设计的仪器、设备等。值得高兴的是，对RCA-CRRT，已有学者在尝试使用连续监测和半自动设备平衡枸橼酸和离子钙浓度[38]，亦有通过即时配置系统实时调整置换液中离子钙浓度的研究报告[39]。相信在政府、医院以及仪器、设备等生产公司的共同努力下，RCA将能得到更广泛的临床应用，使更多的危重症患者从中受益。

参考文献

[1] Mehta RL， McDonald BR， Aguilar MM， et al. Regional citrate anticoagulation for continuous arteriovenous hemodialysis in critically ill patients [J]. Kidney Int， 1990， 38（5）： 976-981.

[2] Hyman A， Mendelssohn DC. Current Canadian approaches to dialysis for acute renal failure in the ICU [J]. Am J Nephrol， 2002， 22（1）： 29-34.

[3] Kozik-Jaromin J， Nier V， Heemann U， et al. Citrate pharmacokinetics and calcium levels during high-flux dialysis with regional citrate anticoagulation [J]. Nephrol Dial Transplant， 2009， 24（7）： 2244-2251.

[4] Oudemans-van Straaten HM， Wester JPJ， de Pont ACJM， et al. Anticoagulation strategies in continuous renal replacement therapy： can the choice be evidence based？ [J]. Intensive Care Med， 2006， 32（2）： 188-202.

[5] Bihorac A， Ross EA. Continuous venovenous hemofiltration with citrate-based replacement fluid： efficacy， safety， and impact on nutrition [J]. Am J Kidney Dis， 2005， 46（5）： 908-918.

[6] Egi M， Naka T， Bellomo R， et al. A comparison of two citrate anticoagulation regimens for continuous veno-venous hemofiltration [J]. Int J Artif Organs， 2005， 28（12）： 1211-1218.

[7] Tolwani AJ， Prendergast MB， Speer RR， et al. A practical citrate anticoagulation continuous venovenous hemodiafiltration protocol for metabolic control and high solute clearance [J]. Clin J Am Soc Nephrol， 2006， 1（1）： 79-87.

[8] Bos JC， Grooteman MP， van Houte AJ， et al. Low polymorphonuclear cell degranulation during citrate anticoagulation： a comparison between citrate and heparin dialysis [J]. Nephrol Dial Transplant， 1997， 12（7）： 1387-1393.

[9] Hofbauer R， Moser D， Frass M， et al. Effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis [J]. Kidney Int， 1999， 56（4）： 1578-1583.

[10] Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury [J]. Nephron Clin Pract， 2012， 120（4）： c179-c184.

[11] Palevsky PM， Liu KD， Brophy PD， et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury [J]. Am J Kidney Dis， 2013， 61（5）： 649-672.

[12] Uchino S， Bellomo R， Morimatsu H， et al. Continuous renal replacement therapy： a worldwide practice survey. The beginning and ending supportive therapy for the kidney（B.E.S.T. kidney） investigators [J]. Intensive Care Med， 2007， 33（9）： 1563-1570.

[13] Abramson S， Niles JL. Anticoagulation in continuous renal replacement therapy [J]. Curr Opin Nephrol Hypertens， 1999，8（6）： 701-707.

[14] Tolwani A， Wille KM. Advances in continuous renal replacement therapy： citrate anticoagulation update [J]. Blood Purif， 2012， 34（2）： 88-93.

[15] Zhang Z， Hongying N. Efficacy and safety of regional citrate anticoagulation in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy [J]. Intensive Care Med， 2012， 38（1）： 20-28.

[16] Morabito S， Pistolesi V， Tritapepe L， et al. Regional citrate anticoagulation in cardiac surgery patients at high risk of bleeding： a continuous veno-venous hemofiltration protocol with a low concentration citrate solution [J/OL]. Crit Care， 2012， 16（3）： R111 [2018-02-07]. doi： 10.1186/cc11403.

[17] Davenport A， Tolwani A. Citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy （CRRT） in patients with acute kidney injury admitted to the intensive care unit [J]. NDT Plus， 2009， 2（6）： 439-447.

[18] Liu DL， Huang LF， Ma WL， et al. Determinants of calcium infusion rate during continuous veno-venous hemofiltration with regional citrate anticoagulation in critically ill patients with acute kidney injury [J]. Chin Med J （Engl）， 2016， 129（14）： 1682-1687.

[19] Morgan DJ， Ho KM. Profound hypocalcaemia in a patient being anticoagulated with citrate for continuous renal replacement therapy [J]. Anaesthesia， 2009， 64（12）： 1363-1366.

[20] Vanholder R， Sever MS， Erek E， et al. Rhabdomyolysis [J]. J Am Soc Nephrol， 2000， 11（8）： 1553-1561.

[21] Meier-Kriesche HU， Gitomer J， Finkel K， et al. Increased total to ionized calcium ratio during continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation [J]. Crit Care Med， 2001， 29（4）： 748-752.

[22] Kutsogiannis DJ， Gibney RT， Stollery D， et al. Regional citrate versus systemic heparin anticoagulation for continuous renal replacement in critically ill patients [J]. Kidney Int， 2005， 67（6）： 2361-2367.

[23] Link A， Klingele M， Speer T， et al. Total-to-ionized calcium ratio predicts mortality in continuous renal replacement therapy with citrate anticoagulation in critically ill patients [J/ OL]. Crit Care， 2012， 16（3）： R97 [2018-02-07]. doi： 10.1186/ cc11363.

[24] Bakker AJ， Boerma EC， Keidel H， et al. Detection of citrate overdose in critically ill patients on citrate-anticoagulated venovenous haemofiltration： use of ionised and total/ionised calcium [J]. Clin Chem Lab Med， 2006， 44（8）： 962-966.

[25] Schulthei？ C， Saugel B， Phillip V， et al. Continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation in patients with liver failure： a prospective observational study [J/OL]. Crit Care， 2012， 16（4）： R162 [2018-02-07]. doi： 10.1186/cc11485.

[26] Mariano F， Tedeschi L， Morselli M， et al. Normal citratemia and metabolic tolerance of citrate anticoagulation for hemodiafiltration in severe septic shock burn patients [J]. Intensive Care Med， 2010， 36（10）： 1735-1743.

[27] Klingele M， Seiler S， Poppleton A， et al. The gap between calculated and actual calcium substitution during citrate anticoagulation in an immobilised patient on renal replacement therapy reflects the extent of bone loss — a case report [J/OL]. BMC Nephrol， 2014， 15： 163 [2018-02-07]. doi： 10.1186/1471-2369-15-163.

[28] Wang PL， Meyer MM， Orloff SL， et al. Bone resorption and “relative” immobilization hypercalcemia with prolonged continuous renal replacement therapy and citrate anticoagulation [J]. Am J Kidney Dis， 2004， 44（6）： 1110-1114.

[29] Apsner R， Gruber D， H？rl WH， et al. Parathyroid hormone secretion during citrate anticoagulated hemodialysis in acutely ill maintenance hemodialysis patients [J]. Anesth Analg， 2004， 99（4）： 1199-1204， table of contents.

[30] Brain M， Parkes S， Fowler P， et al. Calcium flux in continuous venovenous haemodiafiltration with heparin and citrate anticoagulation [J]. Crit Care Resusc， 2011， 13（2）： 72-81.

[31] Antoni？ M， Guben？ek J， Buturovi？-Ponikvar J， et al. Anticoagulation assessment methods in plasma exchange with regional citrate anticoagulation： evaluation of post-filter and filtered plasma ionized calcium [J]. Clin Nephrol， 2017， 88（13）： 53-56.

[32] Evenepoel P， Maes B， Vanwalleghem J， et al. Regional citrate anticoagulation for hemodialysis using a conventional calcium-containing dialysate [J]. Am J Kidney Dis， 2002， 39（2）： 315-323.

[33] Broman M， Klarin B， Sandin K， et al. Simplified citrate anticoagulation for CRRT without calcium replacement [J]. ASAIO J， 2015， 61（4）： 437-442.

[34] Gupta M， Wadhwa NK， Bukovsky R. Regional citrate anticoagulation for continuous venovenous hemodiafiltration using calcium-containing dialysate [J]. Am J Kidney Dis， 2004， 43（1）： 67-73.

[35] Buturovic-Ponikvar J， Cerne S， Gubensek J， et al. Regional citrate anticoagulation for hemodialysis： calcium-free vs. calcium containing dialysate — a randomized trial [J]. Int J Artif Organs， 2008， 31（5）： 418-424.

[36] Brandl M， Strobl K， Hartmann J， et al. A target-orientated algorithm for regional citrate-calcium anticoagulation in extracorporeal therapies [J]. Blood Purif， 2012， 33（1-3）： 7-20.

[37] Brandl M， Kellner K. A prediction and simulation model for target-oriented regional citrate-calcium anticoagulation in extracorporeal blood purification [J]. Int J Artif Organs， 2016， 39（10）： 497-501.

[38] Liet JM， Allain-Launay E， Gaillard-LeRoux B， et al. Regional citrate anticoagulation for pediatric CRRT using integrated citrate software and physiological sodium concentration solutions [J]. Pediatr Nephrol， 2014， 29（9）： 1625-1631.

[39] Morgera S， Schneider M， Slowinski T， et al. A safe citrate anticoagulation protocol with variable treatment efficacy and excellent control of the acid-base status [J]. Crit Care Med， 2009， 37（6）： 2018-2024.