聚多卡醇硬化剂门诊治疗下肢静脉曲张的安全性

马 博，叶志东，陈 洁，郑 夏，樊雪强，杨煜光

（中日友好医院 心脏血管外科，北京 100029）

下肢静脉曲张在普通人群中的发病率为10%～30%[1]，是临床上的常见病。下肢静脉曲张的传统手术治疗虽然有确定的疗效和可靠的安全性，但是随着患者对美观、微创等要求的不断提高，各种治疗下肢静脉曲张的微创技术不断涌现，其中硬化剂注射可能是目前最为微创的方法之一。符合条件的患者可在门诊通过局部注射适宜浓度的聚多卡醇泡沫或液体硬化剂，经过一个或多个疗程，完成下肢静脉曲张的治疗。但是硬化剂注射治疗存在一定的风险，可能会出现下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）、肺栓塞、肢体坏死、卒中等严重并发症，因此对于国内人群在门诊应用聚多卡醇硬化剂治疗下肢静脉曲张的安全性需要充分评估。本文通过分析在我中心门诊接受聚多卡醇硬化剂注射治疗患者的近期并发症情况，评估其安全性。

1 材料和方法

1.1 临床资料

2015年6月～2016年10月在我中心门诊行聚多卡醇硬化剂注射治疗的下肢静脉曲张患者共187例，总计264人次。其中女性205人次，男性59人次；年龄22～82岁，平均52.4±14.1岁。 入组患者按照慢性静脉疾病 （CVD）的临床-病因-解剖-病理生理（CEAP）分期，C1期患者21人次，C2期232人次，C3期7人次，C4期1人次，C5期2人次，C6期1人次。入组标准：存在下肢静脉曲张，CEAP分期为C1～C6期；患者接受硬化剂注射治疗并签署知情同意书。排除标准：过敏体质或对聚多卡醇过敏；有明显症状的房间隔或室间隔缺损；DVT或血栓性静脉炎；严重的心肺功能不全。

1.2 治疗方法

利用超声（Xario SSA-660A，日本东芝公司）测定曲张静脉直径，依据欧洲硬化剂治疗指南推荐[2]，根据目标静脉直径大小选用合适浓度的聚多卡醇（安束喜，德国Chemische Fabrik Kreussler&Co.GmbH公司生产，浓度分别为0.5%、1%、3%），应用Tessari法将选用的聚多卡醇注射液与空气充分混合（比例为1：4）以制成泡沫硬化剂。操作者在超声定位下直接应用20G套管针穿刺大隐静脉主干，穿刺点位于膝关节上方3～5cm的大隐静脉主干走行处，穿刺成功后注射4～5ml的泡沫硬化剂，然后立刻抬高患肢，做踝关节背屈-跖伸运动约30s，此后根据远端曲张静脉闭合情况，应用22G套管针穿刺未闭合的曲张静脉并注射适宜浓度的泡沫硬化剂。注射完成后应用超声评估曲张静脉及大隐静脉主干的闭合情况，若不满意，需要追加注射硬化剂，但是总体治疗所用泡沫硬化剂＜10ml。若患者病变广泛，考虑硬化剂使用量较大，则需分期治疗，间隔期为1个月。硬化剂注射治疗完成后用纱布局部压迫目标静脉，弹力绷带加压包扎。之后患者在门诊活动30min，观察有无不适，对是否需再治疗进行评估。弹力绷带加压包扎2～3d后，改穿弹力袜1个月。

1.3 随访方法

治疗后1个月返回门诊或电话评估并发症情况，主要观察指标包括色素沉着、皮肤坏死、血栓性静脉炎、DVT、过敏、视觉障碍、呼吸困难、卒中等并发症。患者疼痛情况采用VAS评分，VAS≥4分认为出现明显疼痛。

1.4 统计学方法

计量资料比较采用t检验，计数资料组间差异采用卡方检验，对涉及病情分级的有序资料采用秩和检验比较组间差异。所有数据应用SPSS 20.0软件进行统计学分析。

表1 术后出现色素沉着的相关因素分析

2 结果

本研究共纳入264人次的硬化剂注射治疗，其中2人次（0.8%）术后出现明显疼痛（VAS≥4分），57人次（21.6%）术后1个月仍存在明显的色素沉着，4人次（1.5%）出现血栓性浅静脉炎，其中1例术后未按要求穿弹力袜。未发现患者在硬化剂注射后出现皮肤坏死、深静脉血栓、过敏、卒中、视觉障碍、呼吸困难等并发症。

根据有无出现色素沉着将患者分为2组，表1示，通过相关因素分析可以看到，2组之间的病情程度无显著性差异（P=0.162），但相比于男性，女性在接受硬化剂治疗后更容易出现色素沉着（P＜0.05）。色素沉着与所用硬化剂浓度及形态有关（P＜0.05），使用较高浓度的硬化剂更可能出现色素沉着，其中使用0.5%浓度硬化剂注射的患者（n=25）术后未发现存在明显的色素沉着，而使用1%～3%浓度硬化剂注射的患者，其术后色素沉着发生率为23.8%。

本研究共25人次应用了0.5%浓度的硬化剂，其中23人次为液体硬化剂直接注射，2人次为泡沫硬化剂注射；在1%～3%浓度治疗的患者中，2人次接受了1%浓度的液体硬化剂治疗，余239人次均为泡沫硬化剂治疗。通过分组分析聚多卡醇药物平均用量，术后出现色素沉着者为1.98ml，未出现明显色素沉着者为2.00ml，两者间无显著性差异（P＞0.05）。对于应用泡沫硬化剂患者的平均用量进行分析，出现色素沉着者为9.91ml，未出现色素沉着者为9.45ml，两者间无显著性差异（P＞0.05）。

3 讨论

硬化剂治疗是下肢静脉曲张的常用治疗方法，已经在临床上广泛使用，其有效性及安全性也得到了大量研究的证实。但是硬化剂的种类繁多，从最初使用的鱼肝油酸钠、油酸乙醇胺，到目前最常应用的聚多卡醇，各种硬化剂的疗效和安全性不尽相同。虽然聚多卡醇的安全性在欧美人群中已经得到了证实，但是由于新型硬化剂刚在国内上市应用时间不长，其在国内人群中临床应用的安全性还需要进一步的研究证实。目前已报道的硬化剂相关并发症主要有脑血管事件、DVT、肺栓塞、血栓性静脉炎、皮肤色素沉着、动脉栓塞、皮肤坏死、心肌梗死、头痛、感染等。其中脑血管相关并发症较为罕见，目前仅有个例的报道。文献报道的短暂性脑缺血及卒中风险＜0.1%[3]，短暂性视觉障碍的发生率为0.7%～1.5%[4]，而在本研究中无一例患者出现短暂性视觉障碍、短暂性脑缺血及卒中。目前认为出现脑血管相关并发症的重要原因是患者存在右向左的分流，如房间隔缺损、室间隔缺损，硬化剂注射产生的气泡或血栓栓子通过这一分流进入脑动脉系统，从而产生相应的栓塞症状。另一个较为严重的并发症是DVT及肺栓塞，文献报道的硬化剂治疗相关DVT发生率并不一致，在一项1025例患者的队列研究中DVT发生率为1%[3]，而一项法国的注册研究结果显示DVT发生率仅为0.2%[5]，在本研究中未发生DVT。有观点认为硬化剂注射后的DVT发生率是被低估了，因为部分DVT是无症状的，在临床上会被漏诊。但目前主流观点认为硬化剂治疗下肢静脉曲张的DVT发生率并不比其他治疗方法高[6]。肺栓塞的发生率较DVT发生率更低，大约为0.1%左右[6]，而本研究中无患者出现肺栓塞。国内硬化剂治疗的相关病例报道，无论是应用聚桂醇还是聚多卡醇，均未见明确的卒中、DVT、肺栓塞等严重并发症的报道[7～9]。

相对于脑血管事件、肺栓塞这样的系统性并发症，硬化剂治疗后的局部并发症发生率相对较高，最为突出的是治疗部位的色素沉着。国外研究报道的色素沉着发生率为10%～30%[10]，本研究中术后1个月色素沉着发生率为21.6%，与国外报道结果相当。目前研究表明大约70%的色素沉着患者可以在6个月内自行消退，大约99%的色素沉着可以在1年内消退，只有大概1%可能成为永久性的色素沉着[11]。本研究只关注了硬化剂注射治疗后1个月内的并发症发生情况，因此缺乏后期色素沉着变化发展情况的跟踪随访，对国内人群在接受硬化剂治疗后色素沉着的消退情况及永久性色素沉着的发生率未能评估。本研究通过分组分析发现，色素沉着的出现与所用硬化剂浓度相关，这可能是因为低浓度硬化剂对血管壁的破坏情况不如高浓度的硬化剂，其产生的炎症反应程度及血管内血栓量可能会低于高浓度硬化剂注射的血管，因此局部的含铁血黄素沉着较少。另一方面，低浓度硬化剂主要应用于直径较细的血管，多采用液体硬化剂直接注射的方法，而高浓度硬化剂多以泡沫硬化剂的形式应用于直径稍粗的血管，因此两者的目标血管并不相同。如果泡沫硬化剂注射时驱血不充分，其血管内血栓量将明显较高，因此其色素沉着的发生率也可能会增高。通过对硬化剂使用量的分析，我们可以看到硬化剂使用量与术后出现色素沉着之间并无明显相关性，这一结果可能说明硬化剂的使用量增加并不会增加术后色素沉着的发生率，而更有效的驱血，减少目标血管内的血栓形成量，可能是较少术后色素沉着的关键之一。

浅表血栓性静脉炎也是硬化剂注射后一种较常见的局部并发症，国外文献报道的发生率为4%～7.5%[12]，而国内管圣等人报道的298例硬化剂治疗病例也仅有3例（1.0%）出现血栓性静脉炎[7]，本研究中浅表血栓性静脉炎的发生率仅为1.5%，也略低于国外文献报道的发生率。硬化剂与血管内皮相互作用会继发血管壁的炎症反应，在此过程中会继发血管腔内的血栓形成。其血栓形成量不仅与血管本身直径有关，还与注射过程中硬化剂驱血的程度有关，驱血越充分，管腔内残留血液越少，继发血栓量也就越少，其发生血栓性静脉炎的可能性就越低。硬化剂相关的局部并发症中最严重的应该是局部动脉栓塞、皮肤坏死甚至肢体坏死。为防止发生动脉栓塞，在注射硬化剂的过程中术者需关注患者的疼痛感觉，若出现明显甚至剧烈的疼痛，需立即停止注射，警惕是否有硬化剂注射进入了动脉。本研究中有2例患者在注射后出现了明显疼痛，但并未出现明显的动脉栓塞表现，也未出现皮肤坏死及肢体缺血的情况。

综上所述，虽然应用聚多卡醇硬化剂治疗下肢静脉曲张存在一定的并发症，但是总体上来说，其在门诊治疗应用是安全的。

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