肾病综合征相关脑出血7例临床分析☆

杨梦琦 潘雪瑛 梁志坚 虞丽霞 陈莉○☆

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿为主要特点的临床综合征。NS的颅内并发症以颅内静脉窦血栓和脑梗死较为常见[1]。近年来，NS合并脑出血的报道陆续可见[2-5]，部分患者无常见脑卒中危险因素，在诊断NS数月后发生了脑出血[3-4]，提示NS可能直接或者间接影响了脑出血的发生，即存在NS相关脑出血。然而，目前国内外尚未有对NS相关脑出血的临床特点进行分析的研究报道，其临床特点和发病机制尚不明确。本研究回顾分析2007年1月至2017年8月在我院住院治疗的NS尚未完全缓解且无常见脑卒中危险因素而合并急性脑出血患者的临床资料，初步探讨NS相关脑出血的临床特点及潜在的发病机制，旨在提高临床对本病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2007年1月至2017年8月在我院住院治疗的NS尚未完全缓解且无常见脑卒中危险因素而合并急性脑出血患者作为研究对象。纳入标准：①突发脑出血入院，脑出血的诊断参照2015年美国卒中协会修订的脑出血诊疗指南[7]；②既往有NS病史，且NS尚未完全缓解，或住院期间首次诊断NS，NS的诊断及完全缓解标准参照2014版日本肾脏学会制定的NS临床指南[8]；③入院查头颈部CT血管成像（CT angiographym CTA）或全脑数字减影血管造影（digital subtraction angiography,DSA）未发现脑动脉瘤或脑血管畸形；④查头颅磁共振静脉成像（MR venography,MRV）或DSA未发现颅内静脉窦血栓形成；⑤既往无高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中病史、烟酒嗜好等常见卒中危险因素，且脑出血住院期间未降压、降糖治疗，监测血压、血糖1周内能恢复正常；⑥临床资料完整。排除标准：①既往有或住院期间证实有常见卒中危险因素、脑动脉瘤或脑血管畸形；②有NS病史，但NS已完全缓解；③头颅MRV或DSA发现颅内静脉系统血栓形成。④有严重其他系统疾病，如血液系统疾病；⑤合并其他颅内病变，如脑外伤、脑肿瘤等；⑥临床资料不全。为了更好地描述患者血生化学情况，成人高脂血症的诊断参照2016年中国成人血脂异常防治指南[9]。儿童高脂血症参照2006年中国儿童血脂防治专家共识[10]。参考2012年改善全球肾脏病预后组织制定的慢性肾脏病的标准[11]，使用MDRD简化公式[12]计算肾小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR）：GFR=186×(血肌酐÷88.402)-1.154×(年龄)-0.203×0.742(若为女性)×1.233(中国人群校正系数)，将GFR＜90 mL/（min·1.73 m2）定义为肾功能损害[11]。凝血功能障碍的诊断参考NAVI等[13]的研究。病例的入组由对本研究不知情的肾脏病学、神经病学、神经影像学专家各1名共同审核。本研究获得广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准[批准号：2018（KY-E-008）]。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收录2007年1月至2017年8月在我院住院治疗的NS患者共10461例，从中筛出符合纳入和排除标准的NS相关脑出血患者共7例，收集这7例患者的临床资料，并进行总结和分析。资料收集包括：①性别、年龄等人口学资料；②常见脑卒中危险因素：高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、脑卒中病史及烟酒嗜好等；③病理类型、病程等NS相关资料；④主要症状、出血部位等脑出血相关资料；⑤辅助检查资料：入院首次的血尿常规、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、凝血功能、D-二聚体、血脂、血糖、心电图、CTA或DSA、头颅 CT及MRI、MRV等。

1.2.2 相关量表 用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评价患者入院时神经功能缺损的严重程度。用格拉斯哥昏迷评分量表（GCS）评价意识障碍程度。脑出血发病30 d时用改良Ranki评分（mRS）量表评价患者预后，将mRS 3～5分视为预后不良，死亡为mRS 6分。

2 结果

7例患者占同期10461例NS患者的0.07%，发病年龄5～56岁，其中男性患者4例，女性3例。7例患者均为急性起病，伴不同程度的头痛或肢体乏力症状。急性期头颅CT显示5例患者脑出血位于脑叶，2例位于基底节，共2例出血破入脑室系统（见图1）。4例患者因突发脑出血入院，入院后首次诊断NS。4例患者伴发凝血功能障碍，其中1例发生DIC；6例伴D-二聚体升高；4例伴肾功能损害；6例伴血脂升高，所有患者均有低蛋白和蛋白尿，其中 4 例伴严重蛋白尿（＞5 g/d）（表 1）。 3例患者脑出血发病当天GCS评分8分及以下，2例脑出血发病30 d存在中度以上功能障碍 （mRS为3～5分），4 例死亡（表 2）。

3 讨论

199 7 年就有日本学者研究发现，NS和脑出血的发生有相关性，且与NS相关的脑出血的发生率

占脑出血的0.036%[14]。本研究筛出NS相关脑出血患者仅占同期入院NS患者的0.07%，提示NS相关脑出血具有发生率低的特点。既往报道的NS合并脑出血患者具有与NS相关的高血脂、低蛋白、蛋白尿等不同于传统脑出血的特点[2,5]。本研究患者均有低蛋白和蛋白尿，多数患者有高血脂和高D-二聚体，提示NS相关的血尿生化学异常是NS相关脑出血患者有别于传统脑出血的显著临床特点。另外，部分NS可继发于系统性淀粉样变性[15-17]，而脑血管淀粉样变性有易并发脑出血，脑出血病灶多位于脑叶和皮层下的特点[18]。以往报道的NS合并脑出血的病灶以枕叶多见[2-3,5,19]，有学者推测可能是免疫物质沉积使脑小血管损伤所致[19]。本研究有5例患者脑出血病灶在脑叶，这一特点可能与NS患者存在脑血管淀粉样变性相关，但由于缺乏脑血管活检，这一推测尚需今后进一步研究证实。

表1 患者一般资料

续表1

表2 脑出血相关资料

图1 患者头颅CT表现 A：病例1，左侧额叶、颞叶高密度影；B：病例2，左侧颞顶叶高密度影；C：病例3，左侧顶叶高密度影；D：病例4，右侧基底节区高密度影；E：病例5，右侧基底节区高密度影；F：病例6，右侧枕叶、右侧侧脑室后角高密度影；F：病例7，右侧颞叶、丘脑、两侧侧脑室后角高密度影

此外，本研究患者还具有局灶性神经功能缺损症状重，急性期昏迷和死亡例数多等特点，提示NS相关脑出血具有患者病情重、预后差的特点。据MOROTTI等[20]回顾分析2010例脑出血患者的临床资料，发现脑出血急性期，低白蛋白组患者的GCS分数较正常组低，多因素回归分析发现低白蛋白是患者脑出血发病90 d内死亡风险升高的独立危险因素，也是预后差的指标。NAGATA等[21]纳入7个前瞻性研究数据共39405例，随访10余年后有1927例死于心脑血管病，多因素回归分析显示，蛋白尿使心脑血管病患者死亡风险增高1.75 倍，GFR＜45 mL/（min·1.73 m2） 较 GFR ≥90 mL/（min·1.73 m2）的心脑血管病患者死亡风险增高2.22倍，若同时存在蛋白尿和GFR＜45 mL/（min·1.73 m2）则患者死亡风险增加4.05倍。LI等[22]对某社区92013人随访四年，结果有447例发生脑出血，经Cox比例风险模型分析，结果蛋白尿与脑出血的风险比为 1.98（95%CI：1.39～2.67），提示尿蛋白增加患者脑出血的风险。综上研究提示低白蛋白、大量蛋白尿、肾功能损害是NS相关脑出血患者预后差，死亡比例高的重要影响因素，且蛋白尿增加患者脑出血的发病风险。值得注意的是，本研究有4例患者因脑出血的表现入院，入院后首次诊断NS，提示部分NS会以脑出血为首发表现。因此，临床上遇到脑出血病因不明时，应完善NS相关检查，避免遗漏或耽误NS的诊治。

2013年，日本学者KITAMURA等[3]报道一例膜性肾病患者无卒中高危因素却发生脑出血，检查发现其凝血因子Ⅴ抑制物升高，凝血因子Ⅴ严重缺乏，凝血功能障碍严重。经激素治疗后，患者NS临床症状缓解，凝血功能恢复正常，由此推测凝血因子Ⅴ抑制物升高与膜性肾病或NS相关，凝血功能障碍是其发生脑出血的主要原因。2015年GEBREGEORGIS等[23]报告1例NS患者因凝血因子缺乏导致凝血功能障碍，最终发生自发性出血事件。NS患者伴发凝血功能障碍的报道并不少见[24-25]。提示NS可能导致凝血功能障碍，进而促进出血事件的发生。本研究有4例伴发凝血功能障碍，提示凝血功能障碍可能是NS相关脑出血的发病机制之一。

综上，目前关于NS相关脑出血的研究尚少见，NS相关脑出血患者病情重，预后差，临床工作中应予重视。现阶段，加深对本病的了解，早期识别并积极治疗，对NS相关脑出血的临床防治具有重要意义。

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