肿瘤性骨软化症特征及诊治

李 伟，王向党，左庆瑶，王 红，黄彦弘，宋 慧，邓 微

肿瘤性骨软化症(tumor-induced osteomalacia ，TIO)，是一种罕见的骨软化症，是由肿瘤引起肾脏排磷增加造成的获得性低血磷性骨软化症，目前世界上仅报道了350例[1]。近年研究表明，TIO的病因是由于肿瘤分泌成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor23，FGF23)、细胞外基质磷酸糖蛋白(matrix extracellular phosphoglycoprotein，MEPE)、分泌型卷曲相关蛋白(screted Frizzled related protein 4，sFRP4)等物质，使磷酸盐在肾小管的重吸收减少，进而引起低磷血症[2]；慢性低磷血症最终导致骨矿化不足引起骨软化，临床表现为乏力、骨痛，严重者出现骨折、骨骼畸形。其中以分泌FGF23的肿瘤最为常见[3]。由于TIO的肿瘤的种类较多，绝大多数为间叶组织起源，分布广泛，很难被发现；造成此病诊断率低，与遗传原因引起的低磷骨软化症鉴别困难。本研究分析我院15例TIO患者的诊治情况，并对临床特征进行分析，以提高对TIO的认识及临床诊治水平。

1 对象与方法

1.1 对象 选择北京积水潭医院内分泌科2012-01至2017-10确诊的15例TIO患者。

1.2 方法 (1)完善病史采集；(2)完善化验检查资料采集：血生化检查、骨代谢标志物检查、血气分析、尿液检查(尿 pH、尿糖，尿磷、尿蛋白、尿肌酐)、CT或MR、骨密度、骨扫描、奥曲肽显像或PET-CT；(3)肿瘤体积计算公式[4]：(长×宽×高)/2；(4)肾小管磷重吸收率(TRP)=1-(磷酸盐清除率/肌酐清除率)=1-(血肌酐×尿磷/血磷×尿肌酐)。肾磷酸根阈值(RTPC)=肾小管最大磷重吸收量(TmP)/肾小球滤过率(GFR),根据血磷和TRP在 Walton-Bijvoet 线列图上测得TmP/GFR[5]；(5)血清FGF23测定：应用酶联免疫吸附测定C-末端片段浓度(immtopics，san clemente，CA，USA)；(6)骨密度应用双能X射线吸收法骨密度仪测定；(7)全身骨扫描显像采用99mTc-MDP为显像剂，奥曲肽显像采用99mTc-OCT为显像剂，PET-CT采用18F-FDG(例8为68Ga-DOTA-TATE)为显像剂。

2 结 果

2.1 临床资料及检验结果 15例(19例次)中，男8例，女7例。其中，2例复发(13.3%)，1例为复发后恶变(6.7%)。平均(42.8±10.7)岁，平均病程(3.5±2.8)年。15例均有骨痛及肌无力，重者翻身及行走困难；8例有身高变矮(53.3%)；4例出现脆性骨折(26.7%，表1)。

患者入院血磷均明显低于正常，平均为(0.41±0.10)mmol/L；尿磷平均为(17.95±11.35)mmol/24 h，大多低于正常(79%)，仅4例次(21.1%)正常。RTPC均减低，为(0.33±0.10)mmol/L(表1)。其他骨代谢指标：Ca(42%减低，58%正常)及25-VitD(75%减低，25%正常)减低或正常；tP1NP(87%升高，13%正常)、β-CTX(75%升高，25%正常)、OC(13%升高，87%正常)、PTH(47%升高，53%正常)、ALP(63%升高，37%正常)升高或正常(表2)。其中4例行FGF23的检测。病例11行FGF23化验为>2000 RU/ml(正常范围5～105 RU/ml)，病例13为782.23 RU/ml，病例14为196.45 RU/ml，病例15为583.52 RU/ml。

2.2 肿瘤定位检查 共5例次查体发现肿瘤(26.3%);18人次行奥曲肽现象检查，13例次阳性(72.2%)；11人次行PET-CT，均为阳性；7例次行彩超检查，均为阳性；18人次行CT/MR检查，均为阳性。19例次病灶中位于骨骼组织的为10例次(52.6%)，位于软组织的9例次(47.4%，表3)。

2.3 骨扫描及骨密度检查 有15例次行全身骨扫描检查，均表现为严重骨质疏松代谢性骨病征，伴多发机能不全骨折，符合骨软化症。有9例次行骨密度检查，结果提示为骨量减少或骨质疏松；4例次于术后1年复查，较前有明显改善(t=-6.984，P=0.006,见表4)。

2.4 治疗及病理 15例均行手术治疗，例1行2次手术，例11行4次手术，其中13例手术一次治愈(86.7%)。手术一次治愈患者中，除例13外，手术后血磷均于3 d内恢复(92.3%)，平均恢复时间为(3.7±1.6)d。19次术后病理结果均为磷酸盐尿性间叶细胞瘤混合结缔组织型(PMTMCT)，其中例11为PMTMCT肿瘤良性恶变(Ki67分别为<5%、8%、15%、24%)。例11曾给予皮下及静脉奥曲肽治疗，血磷由0.31升至0.42 mmol/L(表1)。

2.5 不同组织来源肿瘤临床特征比较 因例11及其复发病例存在组织类型改变，不予分析。对剩余15人次的进行分析：肿瘤位于软组织患者(6例)较肿瘤位于骨组织患者(9例)，血磷(0.37±0.07vs0.48±0.10；t=2.264，P=0.041)及RTPC(0.30±0.07vs0.41±0.03；t=3.158，P=0.010)均减低，肿瘤体积无明显差异(10.7±12.0vs6.8±5.3；Z=-0.118，P=0.906)。相关性分析显示：血磷与RTPC、β-CTX、肿瘤组织来源相关(r=0.893、0.517、0.647；P<0.001、0.049、0.009)；RTPC与tP1NP、肿瘤体积、肿瘤组织来源相关(r=0.586、-0.698、0.801；P=0.045、0.012、0.002)。回归分析显示：血磷主要受RTPC影响(标准系数0.836，t=3.862，P=0.005)；RTPC受肿瘤体积、肿瘤组织来源相关影响(标准系数0.405、0.546，t=-2.635、3.925，P=0.030、0.004，表3)。

表1 15例TIO患者19人次住院一般资料及生化特征

注:①第1次复发；②第2次复发；③第3次复发；N：未测2 hUP：24小时尿磷；RP：术后血磷恢复正常时间；RTPC：肾磷酸根阈值

表2 15例TIO患者19人次骨代谢标志物情况

注:①：第一次复发；②：第二次复发；③：第三次复发；N：未测；2 hUP：24小时尿磷；RP：术后血磷恢复正常时间；RTPC：肾磷酸根阈值

表3 15例TIO患者19人次肿瘤定位检查情况

注:①：第一次复发；②：第二次复发；③：第三次复发；N：未测；2hUP：24小时尿磷；RP：术后血磷恢复正常时间；RTPC：肾磷酸根阈值；PE：体格检查；US：超声；-：检查未发现；+：检查有阳性发现；N：未做

表4 4例TIO患者手术前及术后1年股骨颈骨密度检查

3 讨 论

TIO是一种因肿瘤分泌相关物质使磷排出增加而导致的低磷骨软化症，以分泌FGF23最为常见。FGF23增多后引起抑制近端肾小管的钠-磷共转运蛋白(NaPi)，促使肾小管对磷的排泄。同时，抑制肾脏1a-羟化酶的活性，导致1,25(OH)2D3的合成减少，使磷由肠道的吸收减少。两者共同导致了低磷血症，进而骨软化症[6]。从病理生理角度讲，该病尿磷排出增加。但本研究发现24 h尿磷检查79%的TIO患者低于正常(仅21%的患者为正常)，未见升高，且相关性分析及回归分析均未显示24 h尿磷对血磷有显著影响。此种现象是由于尿磷会随血磷减低而下降，随着尿磷的逐渐减少，24 h尿磷正常甚至低于正常；另外，24 h尿磷受肾小球滤过率的影响，以上两者使24 h尿磷并不能体现磷丢失的情况。而RTPC可以较好的避免上述情况，较好的反映肾小管重吸收磷的受损情况，本研究也显示RTPC与血磷有很好的相关性，并且是其主要影响因素[7]。

本研究显示，TIO患者典型临床表现为：骨痛及肌肉无力，部分出现骨软化和骨折；血磷低，RTPC低，Ca及25-维生素D减低或正常，tP1NP、β-CTX、OC、PTH、ALP升高或正常；骨密度减低，骨扫描提示为代谢性骨病。这些异常表现的病生理基础是血磷的下降，引起骨骼及肌肉的；与遗传、药物等原因引起的低磷骨软化症类似，无法明确鉴别[8]。因此，肿瘤的定位就成为诊断及治疗的关键，但由于TIO的责任病灶几乎可以分布在机体任何部位，这使其定位困难[9]。目前主张采取循序渐进的方式，包括体格检查、功能成像(奥曲肽显像及PET/CT)、解剖成像(CT、MR、B超)，当然对于特殊的肿瘤可以采取其他的方法(如内镜等)。体格检查在临床中易被忽视，本研究显示体格检查就可以发现26.3%的病灶，而且还有助于其他定位检查准确度的提高[1]。肿瘤的功能成像为初始步骤，目前主要有奥曲肽显像及PET/CT，总体上看，前者的特异性强于后者，敏感性差于后者[10]。另外科研机构和国外还有68Ga DOTA-TATE PET/CT、111In-octreotide SPECT/CT等，进一步提高了TIO责任病灶的准确性[11，12]。功能成像完成后需要解剖成像进行确认，规划后进行手术。常规影像学检查阴性而临床高度怀疑TIO者，也可以进行静脉分段取血测血清FGF-23浓度[13]。目前没有一种方法可以完全准确的确认TIO的责任病灶，因此在医疗条件不足的情况下，可疑责任病灶的切除不失为一种方法。此外，对于病理类型不适于手术治疗的患者，也可以考虑放化疗治疗[3]。对于手术无法切除或无法发现责任病灶的患者，既往主要是补充中性磷溶液和1，25-(OH)2VitD治疗，但长期治疗有诱发三发性甲状旁腺亢进症的风险[14]；也有应用奥曲肽及射频消融治疗的有效的报道[15，16]，本研究中的11c病例应用奥曲肽治疗，血磷较前稍所上升。FGF23特异性单克隆抗体可能是此类患者未来治疗的一种选择。

需要注意的是，既往文献认为TIO的责任病灶基本均为良性，恶性及复发概率<5%[3]。但本研究中，复发病例占13%，其中1例为复发后恶变，恶性病例占7%，与近期报道类似[8，15]。可见TIO的患者存在复发及恶性风险，应该提高警惕，加强随诊。本研究显示，手术一次性治愈的患者血磷大多可以在3 d内恢复正常，复发及恶性病例血磷恢复时间相对较长，一般大于7 d，甚至不恢复。

绝大多数 TIO 是由骨或软组织的 PMT 引起,也有报道称与肺小细胞癌 、结肠腺癌 、前列腺癌及多发性神经纤维瘤病等有关；但也有病理为PMT，但非TIO的个案报道[7，17]。本研究患者的肿瘤病理均为尿磷酸盐间叶细胞肿瘤混合结缔组织型(PMTMCT)，分别发生在软组织及骨组织。分析发现在肿瘤体积无明显差异的情况下，肿瘤位于软组织患者较肿瘤位于骨组织患者血磷及RTPC均更低；这可能与软组织较骨组织血供更为丰富，产生的FGF23能够更多的到达血循环中相关。回归分析显示RTPC受肿瘤体积、肿瘤组织来源相关影响，可见对于良性TIO患者来说，软组织的大肿瘤病情可能分泌FGF23更多，病情更重。

由于本文是回顾性研究，未完全检查所有患者的FGF23浓度，只能通过血磷及RTPC来间接反应FGF23的浓度。目前TIO肿瘤产生FGF23的机制尚不清楚，有研究认为可能与FN-FGFR1(fibronectin-fibroblast growth factor receptor 1)融合蛋白表达异常；氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)活性增强等原因相关[18,19]。

综上所述，对于TIO的患者应警惕恶性及复发的可能；RTPC能较24 h尿磷更好的反映肾小管重吸收磷的受损情况；肿瘤位于软组织患者较肿瘤位于骨组织病情更为严重。

【参考文献】

[1] Kumar R,Folpe A L, Mullan B P. Tumor-induced osteomalacia[J].Transl Endocrinol Metab，2015,7(3)：1-23.

[2] Berndt T J, Schiavi S, Kumar R."Phosphatonins" and the regulation of phosphorus homeostasis[J].Am J Physiol Renal Physiol,2005,289(6):F1170-1182.

[3] Hautmann A H, Hautmann M G, Klbl O,etal.Tumor-Induced Osteomalacia: an up-to-date review[J].Curr Rheumatol Rep, 2015,17(6):512.

[4] Euhus D, Hudd C, LaRegina M. Tumor measurement in the nude mouse[J].J Surg Oncol,1986,31: 229-234.

[5] Walton R J, Bijvoet O L. Nomogram for derivation of renal thresholdphosphate concentration[J]. Lancet,1975,2(7929):309-310.

[6] Florenzano P, Gafni R I, Collins M T. Tumor-induced osteomalacia[J].Bone Rep,2017,209(7):90-97.

[7] Minisola S, Peacock M, Fukumoto S,etal.Tumor-induced osteomalacia[J].Nat Rev Dis Primers,2017,3(17044):1-15.

[8] Feng J,Jiang Y,Wang O,etal.The diagnostic dilemma of tumor induced osteomalacia:a retrospective analysis of 144 cases[J].Endocr J,2017, 64(7):675-683.

[9] Gore M O, Welch B J, Geng W,etal.Renal phosphate wasting due to tumor-induced osteomalacia: a frequently delayed diagnosis[J].Kidney Int, 2009,76(3):342-347.

[10] Sun Z J,Jin J,Qiu G X,etal.Surgical treatment of tumor-induced osteomalacia: a retrospective review of 40 cases with extremity tumors[J].BMC Musculoskelet Disord,2015,16(43):1-8.

[11] Breer S, Brunkhorst T, Beil F T,etal.68Ga DOTA-TATE PET/CT allows tumor localization in patients with tumor-induced osteomalacia but negative 111In-octreotide SPECT/CT[J].Bone,2014,64:222-227.

[12] Singh D, Chopra A, Ravina M,etal.Correction to oncogenic osteomalacia: role of Ga-68 DOTANOC PET/CT scan in identifying the culprit lesion and its management[J].Br J Radiol,2017,90(1079):20160811e.

[13] Lee J Y, Park H S, Han S,etal.Localization of oncogenic osteomalacia by systemic venous sampling of fibroblast growth factor 23[J].Yonsei Med J,2017,58(5):981-987.

[14] Bhadada S K,Palnitkar S,Qiu S,etal.Deliberate total parathyroidectomy: a potentially novel therapy for tumor-induced hypophosphatemic osteomalacia[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(11):4273-4278.

[15] Seufert J, Ebert K, Müller J,etal.Octreotide therapy for tumor-induced osteomalacia[J].N Engl J Med,2001,345(26):1883-1888.

[16] Tella S H, Amalou H, Wood B J,etal.Multimodality image-guided cryoablation for inoperable tumor-induced osteomalacia[J].J Bone Miner Res,2017,32(11):2248-2256.

[17] Honda R, Kawabata Y, Ito S.Phosphaturic mesenchymal tumor, mixed connective tissue type, non-phosphaturic variant: report of a case and review of 32 cases from the Japanese published work[J].J Dermatol,2014,41(9):845-849.

[18] Lee J C, Su S Y, Changou C A,etal.Characterization of FN1-FGFR1 and novel FN1-FGF1 fusion genes in a large series of phosphaturic mesenchymal tumors[J].Mod Pathol,2016,29(11):1335-1346.

[19] Zhang Q, Doucet M, Tomlinson R E,etal.The hypoxia-inducible factor-1α activates ectopic production of fibroblast growth factor 23 in tumor-induced osteomalacia[J].Bone Res,2016,4:16011.