雷诺嗪与伊布利特联合应用对犬急性心房颤动的治疗作用

朱美飞 徐杰 叶先才 郑继锋

心房颤动是临床上较为常见的心律失常之一，尤其是在老年人中，这一比例可以达到10%以上[1]。药物治疗仍然是转复心房颤动和维持窦性心律最常用的方法。伊布利特（Ibutilide）是美国食品及药物管理局（FDA）1995年12月批准，应用于临床的一种Ⅲ类抗心律失常药物，其转复新发生心房颤动／心房扑动的有效率为30%～70%[2]。雷诺嗪（Ranolazine）由 FDA2006 年批准用于慢性心绞痛的治疗，但同时雷诺嗪也是一种心脏多通道的离子阻断剂,被认为是一种新型的抗心律失常药物。本文旨在探讨伊布利特和雷诺嗪联合应用对犬心房颤动的治疗作用及心电生理影响。

1 材料和方法

1.1 实验动物 成年健康雄性杂种犬24只（体重13～18kg）购自浙江省医学科学院实验动物中心，所有处理程序符合美国国立卫生院颁布的实验动物照护和使用指南。24只犬中18只制作房颤模型成功。

1.2 麻醉方法 建立静脉通道，5%戊巴比妥钠（美国Sigma公司，规格：25g/瓶，批号：20141010）20mg/kg静脉注射，继以2.5mg/（kg·h）的剂量维持麻醉。使自主呼吸消失，气管插管，接多功能呼吸机。氧流量4～6L/min，潮气量 10ml/kg，呼吸压力 0～15mmHg。

1.3 体表及腔内心电图标测 使用特制针状电极插入动物四肢皮下。记录标准体表肢体导联心电图。暴露股动脉，置入血管鞘（6F，美国Cordis），连接压力传感器，观察动脉血压变化。常规穿刺颈静脉，置入6F扩张管和静脉鞘管，经鞘导入四级标测电极，尾线连接多导心电生理记录仪（上海宏桐实业有限公司，TOP-2001D），在心内电图的指导下放置在右心房。穿刺股静脉，作为药物进入通道。

1.4 迷走性心房颤动模型的建立 本实验采用连续刺激双侧迷走神经为基础的心房颤动模型[3]。经颈部切开并分离双侧迷走神经干。于近头部结扎，将针状电极分别平行插入双侧迷走神经近心端，电极另一端与心脏电生理诊疗仪相连。诱发心房颤动∶先由心脏电生理诊疗仪DF-6A型心脏电生理程序刺激仪（苏州市东方电子仪器厂制造）。发放脉宽0.1ms，电压为5V，刺激频率为5～7Hz，恒压脉冲持续刺激双侧迷走神经，1min后由多导心电生理记录仪（上海宏桐实业有限公司，TOP-2001D）用频率为10Hz，电流强度为4倍心房阈值的串方波同时刺激右房持续1～3s。心房颤动诱发成功定义∶出现快速而不规则的房性节律，心房率＞500次/min，心房颤动持续时间超过30min。

1.5 分组及用药方法 将建模成功的18只犬，采用随机数字表法分为两组。心房颤动停止后再次诱发心房颤动持续5 min后静脉注入药物，伊布利特组静脉推注富马酸伊布利特（安徽丰原药业股份有限公司规格∶1mg/10ml，批号：071205），剂量为0.1mg/kg，然后按照0.01mg/（kg·min）静脉滴注维持。雷诺嗪+伊布利特组先静脉推注负荷量盐酸雷诺嗪（美国Sigma公司，规格∶1 mg/ml，批号：093M4708V），剂量为4mg/kg，伊布利特按前方案给药。

1.6 观测指标 （1）所有试验犬在基础状态（麻醉成功后血压、心率稳定20min）下测量血压、心率，根据心电图测量QT间期、QTc间期、Tp-e间期（体表心电图上T波顶点至T波终点的时限）。按电生理检查方案进行程序刺激测定，测定心房有效不应期（AERP）。AERP采用S1S1法，每 15个基础刺激（S1）后给1 个期前刺激（S2），S2从舒张期自动反扫，步长为10ms，当不能引起可传播冲动的刺激S1S2间期为AERP，S1S1周期采用400ms。心房颤动终止后再次测量上述指标。（2）用药后观察心房颤动转复成窦性心律情况，在开始给药后30min内心房颤动终止者为药物有效。（3）观察给药后1h内室性心律失常包括室性期前收缩的发生次数、尖端扭转型室性心动过速（Tdp）的发生率。

1.7 统计学处理 采用SPSS Statistics 22.0统计软件。计量资料呈正态或近似正态分布的采用±s表示，组间比较采用两独立样本t检验，两组治疗前后比较采用配对t检验；偏态分布计量资料采用中位数和四分位数间距描述，组间比较采用秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组犬基础状态下各参数比较见表1。

表1 两组犬基础状态下各参数比较

由表1可见，两组动物基础状态下各个参数差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组犬心房颤动的转复率、转复时间、室性心律失常发生情况的比较见表2。

表2 两组犬心房颤动的转复率、转复时间、室性心律失常发生情况的比较

由表2可见，伊布利特组转复77.8%，而雷诺嗪+伊布利特组转复成功为88.9%，差异无统计学意义（P＞0.05）；转复时间雷诺嗪+伊布利特组短于伊布利特组，差异有统计学意义（P＜0.05）；转复过程中室性期前收缩的发生次数两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均未观察到Tdp的发生。

2.3 两组电生理参数比较见表3。

由表3可见，静脉推注药物后两组的QT间期、QTc间期、AERP均较基础状态明显延长，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；伊布利特组Tp-e间期较基础状态明显延长，差异有统计学意义（P＜0.05），但雷诺嗪+伊布利特组Tp-e间期无明显变化。

3 讨论

急性心房颤动伴快速心室率时可引起血流动力学变化，使血压降低，冠状动脉灌注减少，并可导致患者一系列的不适症状。48 h内的急性心房颤动，通过使用抗心律失常药物转复为窦性心律还是目前最经济有效的方法。目前临床上使用的药物主要有胺碘酮和伊布利特。伊布利特作为一种Ⅲ类抗心律失常药物，对快速终止心房扑动、心房颤动疗效较好且起效快，优于其他的抗心律失常药[2]，但伊布利特的使用安全性值得商榷。伊布利特的并发症发生率（包括单形性室性心动过速、多形性室性心动过速、房室传导阻滞、低血压等）可达约8%[4]。Perry等[5]收集1 720例接受伊布利特治疗房性心律失常的病例，在接受伊布利特治疗后，TdP总体发生率为3.9%。伊布利特的致心律失常作用严重影响了在临床的使用安全性。

近来的研究表明，伊布利特的致心律失常作用可能与其晚钠电流（late sodium current，INa-L）激活作用有关[6]。伊布利特对心室的晚钠电流激活作用强于心房，且在中膜作用最强，致使心室APD不均一延长，跨室壁复极离散（TDR）增大，导致室性心律失常特别是TdP的发生。雷诺嗪是一种新型的抗心绞痛药物,但同时雷诺嗪也是一种心脏多通道的离子阻断剂，特别是对晚钠电流有明显的阻断作用。既往研究表明在犬离体心肌雷诺嗪100μmol/L浓度并不引起跨室壁复极离散度（TDR）增加，相反可逆转由d-sotalol（阻滞Ikr）和ATX-Ⅱ（增加INa-L）所导致的QT间期延长[7]。本研究将雷诺嗪与伊布利特联用，显示雷诺嗪和伊布利特合用可以减少室性心律失常的发生，从而提高伊布利特的临床使用安全性。两种药物联合使用后虽然QT，QTc较用药前均有明显的增加，但Tp-e间期未见明显变化。Tp-e间期主要反映TDR。这可能是联合应用雷诺嗪后室性心律失常发生减少的内在机制。除对晚钠电流有抑制作用外，雷诺嗪还能选择性的阻止心房细胞Ikr和Iks电流，对心房颤动有一定的治疗作用。国外有报道用雷诺嗪治疗难治性心房颤动，取得了较好的疗效[8]。本研究显示雷诺嗪联合伊布利特对心房颤动的转复成功率较高，但和单用伊布利特组比较没有统计学差异，这可能和研究的样本偏少有关，同时我们观察到雷诺嗪联合伊布利特组转复时间明显缩短，差异有统计学意义，可以推测雷诺嗪和伊布利特联合使用是有一定的协同效应。在本研究中两组药物使用后AERP均明显延长，表明都是通过延长心房有效不应期的作用来终止心房颤动。早在上世纪90年代Glatter等[9]就联合应用伊布利特和胺碘酮，实验结果表明伊布利特和胺碘酮联合应用是治疗慢性心房颤动或心房扑动的一种有效方法，并且安全性较好。但目前，没有关于雷诺嗪与伊布利特联用治疗急性心房颤动的研究。通过研究，我们认为雷诺嗪和伊布利特联合使用是一种药物转复急性心房颤动的安全有效的方法。

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