盐酸埃克替尼治疗EGFR敏感突变非小细胞肺癌脑转移患者的疗效观察

屈 涛 张 昕 李峻岭 郝学志

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy of single-agenticotinib hydrochloride in patients with advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) with brain metastases.MethodsTwenty-two NSCLC patients with brain metastases from NSCLC admitted in our department from July 2013 to June 2017 were enrolled in this study.Retrospective analysis was conducted to evaluate the efficacy of oral icotinib in these patients.ResultsThe overall median progression-free survival (PFS)was 13.0 months (95% CI11.87～14.13),and the objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) were 40.9% and 100%,respectively.Subgroup analysis of PFS and ORR was conducted according to sex,smoking status,EGFR subtypes,and presence of previous treatment,showing no significant difference of PFS and ORR in these groups.ConclusionSingle-agent icotinib showed favorable efficacy as treatment for EGFR-mutated NSCLC with brain metastases.

【Keywords】 single-agenticotinib, EGFR, non-small cell lung cancer

中枢神经系统是晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者最常见的转移部位之一，约20%～25%的晚期NSCLC患者就诊时即出现脑转移，约30%的NSCLC患者会在其病程中发生脑转移[1～5]。与无脑转移的患者相比，脑转移患者预后更差。全脑放疗、外科手术和立体定向放疗是目前脑转移患者的主要治疗手段，但是这些治疗手段均有其局限性，如认知功能损伤、适应症人群等，且即使接受这些治疗，患者依然会在6个月内发生颅内进展，如何控制脑转移依然是临床实践中的一个重大挑战。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR TKI)，如吉非替尼、厄洛替尼、盐酸埃克替尼、阿法替尼等，已广泛应用于NSCLC的治疗，其在EGFR突变阳性患者的疗效已在多个大规模多中心三期研究中得到验证。EGFR TKI治疗EGFR突变的晚期NSCLC脑转移患者的总反应率可达48.9%～87.8%，无进展生存期可达6.6～14.9个月[6]。本研究通过回顾性分析EGFR TKI治疗EGFR敏感突变非小细胞肺癌脑转移患者的临床疗效，为这部分患者的治疗提供更多的证据支持，现报告如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料 选取我院门诊2013年7月至2017年6月期间收治的非小细胞肺癌脑转移患者22例，纳入标准：经过组织学或病理学检查证实晚期非小细胞肺癌；结合患者的症状、体征及影像学检查(头颅MRI和/或CT)；EGFR突变阳性(19 Del或21 L858R)；存在基于RECIST标准1.1的可测量病灶。22例患者中，中位年龄57岁(51～64岁)；男性8例，女性14例；所有患者均为IV期，7例患者存在吸烟史；一般状况(PS)评分：0～1分21例，2分1例；均为腺癌；分别存在19Del和21L858R突变各11例；初治和复治患者分别为14例和8例。受试者基本临床特征见表1。

1.2 治疗 所有患者接受口服EGFR TKI盐酸埃克替尼(凯美纳，贝达药业股份有限公司，杭州)治疗，剂量为125mg，每日3次。患者持续服用该药直到疾病进展、死亡或者出现不可耐受的不良反应。

表1 患者特征分析

1.3 疗效评估 本研究主要疗效观察指标包括：①无进展生存期(progression-free survival，PFS)，定义为患者从服药起直到疾病进展、死亡或者出现不可耐受的不良反应的时间。②肿瘤客观缓解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)：根据RECIST标准1.1将肿瘤缓解分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，PR和CR在可评价疗效患者中所占比例即ORR；PR，CR和SD在可评价疗效患者中所占比例即DCR。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行数据统计，以卡方检验对比患者临床特点与其中位无进展生存期的相关性，当P<0.05时差异具有统计学差异。使用Kaplan-Meier生存函数计算评估并进行中位PFS分析，并采用Log-rank检验比较不同组别的PFS差异。

2.结果

22例接受盐酸埃克替尼靶向治疗的脑转移患者的中位无进展生存期为13.0个月(95%CI 11.87～14.13，图1)。所有患者均可进行疗效评估，9例患者出现PR，13例患者出现SD，盐酸埃克替尼治疗EGFR突变脑转移患者的ORR和DCR分别为40.9%和100%。

图1 总体PFS

将22例接受靶向治疗的患者，根据性别、吸烟史、EGFR突变亚型、既往治疗情况对其进行PFS和ORR的影响的分析，具体结果见表2、表3和图2。

表2 临床特征与PFS

表3 临床特征与ORR

3.讨论

脑转移是晚期非小细胞肺癌治疗中备受关注的问题之一，以放疗为主的多学科综合治疗是脑转移患者的主要治疗方法，然而放疗和化疗均具有其局限性。全脑放疗患者的生存期仅有6个月，且易发生认知功能损伤；由于血脑屏障的存在，化学药物等大分子、亲水性物质很难进入颅内发挥抗肿瘤作用。小分子靶向抗癌药物的出现为脑转移患者的治疗带来了新的选择。

EGFR TKIs目前已广泛应用于临床，目前国内已有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼和奥西替尼多个产品上市，涵盖一代、二代和三代EGFR TKIs类药物。一代EGFR TKI方面，一例病例报告采用PET/CT检测同位素标记的厄洛替尼在EGFR突变患者体内的分布，结果显示，厄洛替尼可通过血脑屏障，在脑转移病灶中浓聚；临床疗效方面，脑转移病灶明显缩小[7]。根据一些小样本研究结果，吉非替尼和厄洛替尼治疗存在EGFR突变的晚期NSCLC脑转移患者无进展生存期可达6.6～14.5个月[8～11]。阿法替尼是一种口服二代EGFR TKI，主要特点为不可逆的抑制EGFR-ErbB酪氨酸激酶受体。两项随机、对照、Ⅲ期研究LUX-Lung 3和LUX-Lung 6证实了阿法替尼作为一线治疗在EGFR突变阳性NSCLC的疗效[12,13]，一项基于这两项Ⅲ期研究的亚组分析进一步证实了阿法替尼治疗脑转移患者同样有效，与标准化疗相比，阿法替尼可显著延长EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者的PFS(8.2 vs 5.4个月；HR,0.50；P=0.0297)[14]。为了克服一代及二代EGFR TKIs的耐药问题，可同时抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变的三代EGFR TKI应运而生，主要代表药物为奥昔替尼。AURA研究中，奥希替尼在携带EGFR T790M突变的患者(n=127)疗效显著，ORR和DCR分别为61%和95%，中位PFS为9.6个月[15]。基于AURA研究的结果，一项Ⅱ期、开放、单臂AURA2进一步验证了奥希替尼在EGFR-TKI治疗失败携带EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中作用，结果显示，经独立盲审中心评定的ORR为70%，中位缓解持续时间DoR和PFS分别为11.4和9.9个月[16]。Goss等进一步对脑转移患者进行分析，结果显示，基线经影像学确认存在可评估病灶的50例脑转移患者中，颅内ORR和DCR分别为54%和92%，无论此前是否接受过脑部放疗，均可观察到颅内病灶缓解[17]。

盐酸埃克替尼是我国自主研发的一代EGFR TKI，其Ⅲ期注册临床研究(ICOGEN)采用随机、双盲、对照临床试验设计，以吉非替尼250mg，1次/日为阳性对照，共入组399例化疗后进展的晚期复发或转移的ⅡB/Ⅳ期NSCLC患者，主要终点指标为PFS。结果显示，盐酸埃克替尼的中位PFS为4.6个月，长于吉非替尼组3.4个月[18]。CONVINCE研究进一步证实了盐酸埃克替尼在初治EGFR突变患者中的疗效，该研究对照组患者接受培美曲塞/顺铂方案化疗后，未进展的患者继续接受培美曲塞单药维持治疗，盐酸埃克替尼组与对照组的中位PFS分别为11.2和7.9个月，盐酸埃克替尼显著优于对照组[19]。脑转移方面，盐酸埃克替尼联合WBRT治疗EGFR突变阳性患者的ORR可达51.2%～80%，颅内PFS为 11～18.9个月[20～22]。近期，广东省肿瘤医院吴一龙教授牵头的一项大型的3期、随机对照BRAIN研究发布了结果，该研究开创性地对比盐酸埃克替尼单药与全脑放疗在EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性，与其他研究不同，受试者需要有3个及以上的脑转移病灶，主要研究终点为颅内PFS。结果显示，盐酸埃克替尼组和化疗组的颅内中位PFS分别为10.0和4.8个月，盐酸埃克替尼组显著优于全脑放疗组(HR 0.56，95% CI 0.36～0.90；P=0.014)[23]。

本研究结果显示，盐酸埃克替尼单药治疗晚期EGFR突变NSCLC脑转移患者具有较好的疗效，PFS和ORR均与既往研究一致。性别、吸烟史、EGFR突变亚型、既往治疗情况等对PFS和ORR均无明显影响。尽管没有统计学差异，但19Del突变患者的ORR高于21L858R突变患者的ORR(63.6% vs 18.2%)，由于本研究样本量较小，EGFR突变亚型对疗效的影响值得进一步探讨。本研究由具有若干局限性，如回顾性设计和较小的样本量，且未明确是否有颅内靶病灶、颅内病灶数量、颅外肿瘤负荷与整体肿瘤缓解情况的关系，未来仍需大样本前瞻性研究进一步对这些问题进行探索。

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