益赛普联合复方倍他米松注射液关节腔内注射治疗类风湿关节炎顽固性关节腔积液的临床观察

兰维娅　唐芳　马武开

【摘 要】目的：評价关节腔内注射复方倍他米松注射液联合重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）治疗类风湿关节炎顽固性关节腔积液的疗效和安全性。方法：选取类风湿关节炎顽固性关节腔积液患者60例，按照随机数字表法分为A组（复方倍他米松注射液组）、B组（益赛普组）、C组（复方倍他米松注射液+益赛普组），每组20例，分别于膝关节腔内注射复方倍他米松注射液、益赛普、复方倍他米松注射液联合益赛普。于治疗后1周末、2周末、1个月末观察患者红细胞沉降率（ESR）、

C-反应蛋白（CRP）、关节疼痛指数、滑膜血流信号变化等参数评价疗效，同时记录治疗过程中有无不良反应。结果：治疗后，3组ESR、CRP、关节疼痛指数、滑膜血流信号与治疗前比较均明显改善（P < 0.05）。A组ESR、CRP在注射后1个月末时比较，差异无统计学意义（P > 0.05），而B组、C组均持续改善，3组患者在疼痛指数评分、滑膜血流信号方面较治疗前均改善（P < 0.05）。组间比较，3组ESR、CRP、疼痛指数评分、滑膜血流信号等指标在治疗1个月末时B组优于A组，而C组从治疗开始改善持续优于A组、B组。治疗过程中均未见严重不良反应。结论：益赛普联合复方倍他米松注射液关节腔注射治疗类风湿关节炎顽固性关节腔积液是一种能够有效控制住炎症反应的方法，安全性高，不良反应少，且不易复发，值得在临床中推广。

【关键词】 关节炎，类风湿；顽固性关节腔积液；重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白；复方倍他米松注射液

Clinical Observation on the Treatment of Intractable Articular Cavity Effusion of Rheumatoid Arthritis with Intraarticular Injection of Etanercept Combined with Compound Betamethasone Injection

LAN Wei-ya，TANG Fang，MA Wu-kai，CHEN Lin-ying，LU Xiang-yang，LI Yu，JIANG Zong

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the efficacy and safety of intra-articular injection of Compound Betamethasone Injection and etanercept in the treatment of intractable articular cavity effusion of rheumatoid arthritis.Methods：Sixty patients with refractory joint cavity effusion of rheumatoid arthritis were selected and randomly divided into group A（treated with Compound Betamethasone Injection），group B（treated with etanercept）and group C（treated with Compound Beta methasone Injection and etanercept）.Each group had 20 cases.Respectively at the end of a week，two weeks and a month，the erythrocyte sedimentation rate（ESR），C-reactive protein（CRP），joint pain index and synovial blood flow signal of the patients were evaluated.The adverse reactions were also recorded during the treatment.Results：After treatment，the ESR，CRP，joint pain index and synovial blood flow signals of the three groups were significantly improved compared with those before treatment

（P < 0.05）.The difference of ESR and CRP in group A was not statistically significant（P > 0.05）at the end of a months after injection，while groups B and C were continuously improved.The three groups were improved in pain index score and synovial blood flow signal（P < 0.05）compared with those before treatment.In group comparison in ESR，CRP，pain index score and synovial blood flow signal at the end of a month，group A was better than group B，and group C was better than group A and group B from the beginning of treatment.No serious adverse reactions were found during the treatment.Conclusion：The treatment of intractable articular cavity effusion of rheumatoid arthritis with Compound Betamethasone Injection and etanercept is an effective method to control the inflammatory reaction.It has high safety，less adverse reactions and is not easy to relapse.It is worth popularizing in clinical practice.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；intractable articular cavity；etanercept；Compound Betamethasone Injection

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜炎和血管翳形成为病理特征的慢性自身免疫性疾病。目前，医学手段无法治愈，且其发病机制尚未完全阐明。若病情控制不当，长期炎症刺激形成顽固性膝关节积液，导致关节结构破坏，关节不稳定，可伴有关节外的系统性损害。目前对于顽固性膝关节积液常规方法治疗往往效果不佳，最后需行手术治疗；但手术對患者损伤大，且价钱昂贵，后遗症多。近年来，注射用重组人

Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）治疗RA具有显著疗效[1]。有相关文献报道，膝关节腔内注射益赛普治疗RA是一种有效的手段，可有效控制关节滑膜炎症，缓解关节肿胀和压痛，提高患者生活质量[2-4]。国外学者BLIDDAL等[5]基于一项关于益赛普关节腔注射治疗经改善病情抗风湿病药（DMARDs）治疗后效果不明显的难治性RA患者38例进行随机、双盲、对照研究，结果目标关节的疼痛、肿胀及评分均明显改善，效果显著，无不良反应。

为进一步明确关节腔内注射益赛普联合复方倍他米松注射液治疗RA顽固性关节腔积液及控制全身炎性反应的疗效及安全性，本研究选取60例进行观察，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年4月至2017年9月在贵阳中医学院第二附属医院风湿免疫科就诊的门诊及住院RA顽固性关节腔积液患者60例，按照随机数字表法分为A组、B组和C组，每组20例。3组患者在性别、年龄、病程、发病部位等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究通过贵阳中医学院第二附属医院伦理道德委员会批准。

1.2 诊断标准 按照美国风湿病学会（ACR）1987年RA诊断标准。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②慢性关节腔积液病程1年以上，药物系统治疗6个月后无效，并经关节腔穿刺抽液和腔内注射类固醇皮质激素3次以上证实无效，病程≥3个月[6]；③浮髌试验（+），膝关节超声提示关节积液无回声区 >

0.3 cm[7]；④患者均签署知情同意书。治疗过程中出现不良反应均及时与患者沟通并对症处理，必要时可退出本临床试验。

1.4 排除标准 ①X线示膝关节有中-重度骨破坏或关节间隙狭窄 < 3 mm；②滑膜切除术或关节置换术，8周内接受过目标关节腔内注射药物者；③目前需口服糖皮质激素（GCs）控制病情者；

④处于活动期肺结核、乙型病毒性肝炎者；⑤合并糖尿病、感染等患者，严重心、脑、肾等重要脏器功能不全者，伴凝血功能障碍者；⑥合并恶病质如肿瘤、艾滋病者；⑦严重精神疾病者；⑧依从性差者；⑨妊娠或哺乳期妇女，及有妊娠风险者。

2 方 法

2.1 治疗方法 3组均行膝关节局部肌肉骨骼超声（MSUS）定位，采用RT2800超声仪，探头频率为5～13 MHz。患者膝关节屈曲位，探头放在髌骨上方，声束向前下，指向股骨远端前方和股四头肌膛后方处及簇下间隙，分别行纵、横、冠状等多切面探查，选择积液最明显处为注射点。采用质量分数为2%的利多卡因局部麻醉，用15号针头，针尖平行于探头方向进针，引导针尖进入滑囊后，抽尽关节腔积液，缓慢推注药物。具体推注药物及疗程（参考近年来国内学者对关节腔注射生物制剂及GCs疗程）如下：A组关节腔注入复方倍他米松混合液2 mL（复方倍他米松注射液1 mL + 质量分数为2%的盐酸利多卡因1 mL。复方倍他米松注射液生产厂家：杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20140160），每月定期1次，共计2次。

B组关节腔内注射益赛普（上海中信国健药业有限公司，国药准字S20110004，每支12.5 mg）

25 mg，溶于1 mL注射用水中，每月定期1次，共计2次。C组关节腔内注射复方倍他米松混合液2 mL（配制同A组）、益赛普25 mg（配制同B组），次月定期重复给药1次，共2次。整个过程患者既往的DMARDs继续服用。

2.2 观察指标 观察注射药物后1周末、2周末、1个月末红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、关节疼痛指数、滑膜血流信号的变化。①静脉血检测ESR、CRP水平。②关节疼痛指数评分[8]采取视觉模拟评分法（VAS）进行自我疼痛评价。0分，无痛；1～3分，轻度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～10分，剧烈疼痛。③采用Newman[9]滑膜血流信号评分：1分，无血流信号；2分，条状散在血流信号；3分，较多短线状及点状血流信号；4分，丰富的树枝状及网状血流信号。

2.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以表示，多组间两两比较采用q检验，治疗前后比较采用t检验；计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 3组患者治疗前后ESR、CRP比较 治疗后，3组患者ESR、CRP较治疗前均有改善，差异有统计学意义（P < 0.05）。A组注射后第2周末与1周末比较，差异有统计学意义（P < 0.05），第2周末与1个月末比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；

B组、C组在2周末与1周末、1个月末与2周末比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。

组间比较，治疗后1周末、2周末A组和B组在ESR、CRP方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），

但C组优于A、B组，差异有统计学意义（P < 0.05）；B组、C组在治疗后1个月末均优于A组，且

C组优于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2）P < 0.05

3.2 3组患者治疗前后疼痛指数评分、滑膜血流信号比较 治疗后，3组患者疼痛指数评分、滑膜血流信号较治疗前均有改善，差异有统计学意义

（P < 0.05）。3组注射后2周末与1周末比较、

1个月末与2周末比较，各指标均明显改善，差异有统计学意义（P < 0.05）。

组间比较，B组与A组治疗后1周末、2周末疼痛指数评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），且C组优于A组、B组（P < 0.05）；B组与C组在治療后1个月末均优于A组（P < 0.05），且C组

优于B组（P < 0.05）。治疗后1周末A组、B组滑膜血流信号比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；C组优于A组、B组（P < 0.05）。治疗后2周末

B组、C组优于A组（P < 0.05），且C组优于B组

（P < 0.05）。1个月末B组滑膜血流信号较A组明显减少（P < 0.05），C组较B组明显减少

（P < 0.05）。见表3。

3.3 药物安全性 治疗期间A组有1例出现血压升高，服用降压药物后好转；1例出现心率增快，106次·min-1，休息后好转；余无明显不良反应。3组患者治疗后关节肿胀情况均明显改善，且在注射部位及附近组织无皮肤注射反应及感染迹象发生。治疗结束后追踪3～6个月关节腔内均无积液。

4 讨 论

当RA处于炎性活动明显时，增厚的滑膜血管翳内血流信号丰富，滑膜水肿，纤维素样坏死，CRP、ESR炎症指标升高，伴有关节疼痛，甚至形成关节腔积液，且积液反复形成顽固性关节腔积液。MSUS可对RA的各种关节病变如关节积液、腱鞘炎、骨侵蚀、滑膜增生、滑膜血流进行评估，能清晰显示积液、软骨形态、关节滑膜、关节囊、肌腱等结构[10]，MSUS可有效观察关节滑膜的炎性充血水肿程度，通过滑膜内血流异常灌注情况评价RA关节滑膜炎性程度[11]。

目前，治疗RA的药物如非甾体抗炎药、DMARDs，多起效缓慢，难以在短时间内缓解病情，对于RA顽固性关节腔积液则更难以控制，选择关节腔内注射强大抗炎作用的GCs不失为一种合理选择。复方倍他米松注射液为关节腔内注射的一种长效GCs，具有起效快和作用时间长的特性。GCs通过抑制滑膜的充血和降低滑膜的通透性，抑制巨噬细胞的吞噬功能，减少炎症因子释放发挥强大的免疫抑制作用。这与本研究结果一致，表明GCs能在短时间内迅速控制炎症、缓解病情。A组患者在关节腔内GCs注射后1个月末与1周末时比较有较明显改善（P < 0.05），同时能降低ESR、CRP 水平，但疗效持续时间较短；2周末与1个月末时比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。众所周知，关节腔内频繁注射GCs会出现关节软骨和骨退变、关节腔结晶等，疗效维持时间短，能控制住病情反复发作且安全性高的药物则成为一种需要。

益赛普是采用重组DNA技术生产的人/鼠嵌合的抗TNF-αIgG1K同型链单克隆抗体，通过与滑液内及滑膜组织中的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）相结合，与细胞表面受体结合被阻而发挥其生物学作用，抑制白细胞介素-28、白细胞介素-26、前列腺素及其他酶类，阻断炎症反应，使诱导分泌TNF-α的免疫细胞凋亡[12]。一项基于2842例受试者的循证医学研究发现，每周2次皮下注射益赛普 25 mg联用甲氨蝶呤比单用益赛普或单用甲氨蝶呤更能有效的缓解关节炎症；运用3年后观察发现，能减缓所有受试者关节放射学进展[13]。BOONEN等[14]研究发现，益赛普能降低急性期炎症蛋白水平，抑制炎症细胞向关节部位趋化聚集，减轻关节结构破坏。本研究发现，治疗后1个月末B组、

C组ESR、CRP均优于A组（P < 0.05），且C组优于B组（P < 0.05）。关节腔内注射益赛普后关节疼痛、血流信号等均得到持续改善，在第1个月末B组滑膜血流信号较A组明显减少（P < 0.05），C组较B组明显减少（P < 0.05），说明关节腔注射益赛普的长期效果优于复方倍他米松注射液。本试验同时发现，相较于单用益赛普或复方倍他米松注射液，两者联合是一种安全有效的控制RA患者顽固性关节腔积液及全身炎性反应的方法；不仅避免了激素维持时间短，更能在短时间内有效控制炎性反应，减轻反复注射对关节的损害[15]。研究表明，联合用药优于单独用药，且不易复发，值得在以后的临床治疗中运用。

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收稿日期：2017-10-12；修回日期：2018-01-14