舌下特异性免疫疗法在尘螨所致的过敏性鼻结膜炎治疗中的应用

肖华，郭丽君

(湖北中医药高等专科学校，湖北荆州434000)

过敏性鼻结膜炎(ARC)是临床上对过敏性结膜炎(AC)伴发过敏性鼻炎(AR)的统称。ARC是眼部和鼻部频繁接触外界过敏原后发生的Ⅰ型变态反应性疾病。变应原特异性免疫治疗(ASIT)是目前惟一有可能改变过敏性疾病自然进程的对因疗法[2]，其主要的给药途径有皮下注射和舌下含服。相比皮下注射，舌下特异性免疫疗法(SLIT)被认为是一种更为安全的治疗方法。世界变态反应组织(WAO)[2]已推荐将SLIT作为过敏性疾病早期的初始治疗手段，而不需要以药物治疗失败为前提。虽然国内外大量文献报道了SLIT对AR的疗效与安全性，但关于SLIT治疗ARC的资料相对少见。2013年3月～2016年3月，我们对尘螨过敏的ARC患者采用舌下含服变应原疫苗粉尘螨滴剂进行脱敏治疗，观察其临床疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期我院收治的尘螨过敏的ARC患者117例，其中男65例、女52例，年龄5～52(28.93±12.35)岁。纳入标准：符合AR诊断和治疗指南[3]与刘祖国等[4]关于AC的诊治标准；行皮肤点刺试验，尘螨点刺[粉尘螨和(或)屋尘螨]呈阳性，且结果为“++”及以上，合并或不合并其他过敏原；AC以常年性AC为主，合并或不合并其他AC；ARC病史≥1年；均愿意接受2年的SLIT治疗且签署知情同意书。排除标准：有过敏性休克病史；中重度持续性/未控制的哮喘；4周内接受过其他药物的临床试验；依从性差。将患者随机分为观察组57例和对照组60例，两组性别、年龄等临床资料具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组根据AC和AR症状的严重程度，以逐步分级的方式使用抗过敏药物来缓解症状[5]。起始使用口服抗组胺药或(和)眼部抗组胺药；如症状未缓解，则使用鼻内糖皮质激素；如症状仍未缓解，则使用口服糖皮质激素。观察组采用SLIT方法，给予舌下含服粉尘螨滴剂+抗过敏药物联合治疗。粉尘螨滴剂(浙江我武生物科技股份有限公司)的使用分为剂量递增期和维持期两个阶段：在治疗第1～3周分别使用粉尘螨滴剂1～3号(蛋白浓度分别为1、10、100 μg/mL，每周7 d分别服用1、2、3、4、6、8、10滴)；<14岁患者使用4号进行维持治疗2年(蛋白浓度为333 μg/mL，3滴/d)，≥14岁患者使用4号2周之后，用5号进行维持治疗2年(蛋白浓度为1 mg/mL，2滴/d)。<14岁患者治疗2年期间到达14岁者，按说明书由4号维持改为5号维持治疗。具体用药方法：患者自行或在家长协助下将粉尘螨滴剂滴于舌下，含服1～3 min后吞咽，服药后15 min内禁饮食，每天在固定时间用药。在SLIT治疗的同时，根据AC和AR症状的严重程度，允许患者以逐步分级的方式使用抗过敏药物来缓解症状。

1.3 观察指标 于治疗前及治疗3、12、24个月时进行以下评分：①ARC总症状评分(RTSS)[6]：包含喷嚏、鼻涕、鼻塞、鼻痒、眼痒、流泪6个症状，每个症状的分值为0～3分。0分为无症状；1分为轻微的症状(症状明显存在但几乎没有意识到，容易忍受)；2分为中度症状(明确意识到有症状存在，但还能忍受)；3分为严重症状[症状很难忍受和(或)严重影响日常生活和睡眠]。各症状评分相加可获得RTSS。②缓解药物评分(RMS)[5]：根据上述提到的抗过敏药物用药方式进行评分。0分为没有使用药物，1分为使用抗组胺药物，2分为使用鼻内激素，3分为使用口服激素。③视觉模拟量表评分(VAS)：制作0～10 cm刻度的卡尺，以0 cm为无症状，10 cm为极度痛苦，让患者自我评估症状严重程度所对应的数值。④鼻结膜炎生存质量量表(RQLQ)评分[7]：RQLQ共有28个问题组成，含7个维度，即鼻部症状、眼部症状、非鼻眼部症状(工作效率下降、注意力难集中、精力不足等)、行为问题(需揉鼻或眼、需反复洗鼻等)、睡眠、日常活动、情绪(沮丧感、烦躁、易激惹等)。每个问题的分值为0～6分，得分越高表示生活质量受影响越严重。⑤安全性评估：记录两组治疗期间出现的局部与全身性不良反应情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。不符合正态分布的计量资料以中位数(25分位数；75分位数)[M(P25，P75)]表示，组内比较采用多个相关样本的Firedman非参数检验，其中组内两两比较采用q检验，两组间比较采用Kruskal-WallisH检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后RTSS、RMS、VAS、RQLQ评分比较 见表1。

表1 两组治疗前后RTSS、RMS、VAS、RQLQ评分比较[分，M(P25,P75)]

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后同时点比较，△P<0.05。

2.2 两组不良反应比较 治疗过程中，观察组9例出现不良反应，包括舌下局部肿胀和瘙痒感、局部皮疹、腹泻、胃部不适、过敏症状加重，其中3例因对粉尘螨滴剂的浓度不耐受而导致过敏症状加重退出治疗，其他不良反应在调整SLIT治疗剂量的同时加用氯雷他定后，症状消失。对照组4例出现胃部不适、头晕的不良反应，未给予特殊处理，1周后不良反应消失。

3 讨论

ARC属于Ⅰ型变态反应性疾病，其主要临床表现为打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、鼻痒、眼痒、流泪等。ARC可以发生在任何年龄段，但其患病率的差异非常大，6～7岁的患病率为0.8%～14.9%，13～14岁的患病率为1.4%～39.7%[1]。ARC是发生哮喘的独立危险因素。研究显示，在不患有ARC的情况下，哮喘的发病率为1.7%；而ARC患者哮喘的发病率为10.7%[8]。针对变态反应性疾病的严重危害，WHO在1998年提出了综合性的防治策略，即避免接触过敏原、药物治疗、免疫治疗及患者教育[9]。目前，单纯的抗过敏药物治疗并不能改变过敏性疾病的自然进程，绝大多数患者需要长期反复使用。而免疫治疗是一种对因疗法，它的作用机制是低剂量的抗原(过敏原)在经过抗原递层细胞处理后，会诱导T辅助细胞分化，从而促使Th1/Th2细胞因子的平衡[10]。SLIT是免疫治疗中比较新颖的给药方式，由于其给药的便捷性及安全性等，是WHO提倡的新疗法，目前已在欧洲国家广泛使用。

近年来，国外对ARC的免疫治疗进行了大量研究。有SLIT治疗ARC的荟萃分析共纳入了5项研究，结果显示SLIT治疗可显著改善患者的RTSS和RMS[5]。最近还有一项荟萃分析纳入了28个试验，共10 206例患者，发现SLIT治疗可显著降低ARC患者缓解药物的使用，尤其是抗组胺药和鼻用激素，并明显改善临床症状[11]。国内SLIT的发展相对较晚，但也有大量研究证实了SLIT可显著改善AR、AS的临床症状及用药情况，还具有明显的长期疗效[10，13，14]。刘红梅等[15]对400例各类型AC患者进行了粉尘螨滴剂长达2年的SLIT治疗，证实SLIT可有效治疗常年AC。黄良锦等[16]报道，粉尘螨滴剂对AC具有良好的安全性。但国内应用SLIT治疗ARC的报道目前仍少见。

本研究结果显示，采用SLIT联合抗过敏药物治疗ARC患者，治疗12个月时，ARC患者的RTSS、RMS、VAS、RQLQ评分降低；治疗24个月时，疗效持续改善并得到了进一步巩固，基本停止了使用缓解药物。表明SLIT联合抗过敏药物治疗ARC患者可显著改善患者的临床症状，减少抗过敏药物用量，减轻患者痛苦，改善其生活质量。而对照组在治疗24个月时，RTSS、VAS下降，但RMS、RQLQ评分并无明显改善，观察组的RTSS、RMS、VAS、RQLQ评分低于对照组。表明粉尘螨滴剂SLIT联合抗过敏药物治疗ARC患者对症状、生活质量、抗过敏药物的使用等方面的改善显著优于单纯使用抗过敏药物治疗。对过敏性疾病进行单纯药物治疗时，缓解药物往往需要长期反复使用，对症状或生活质量的改善并不显著。

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验表明，经过8～16周的SLIT治疗，治疗组RMS较对照组降低43%，且症状改善优于对照组，治疗组的不良反应为局部反应，其总体发生率与对照组无统计学差异[12]。本研究结果显示，观察组的不良反应大多为局部反应，如舌下局部肿胀、口腔局部瘙痒、局部荨麻疹等；此外，过敏症状加重也比较常见。在治疗期间未发生严重不良反应，充分显示了SLIT治疗ARC的安全性。

综上所述，ARC患者采用SLIT治疗可显著改善过敏症状，减少抗过敏药物用量，减轻患者痛苦，改善其生活质量，优于单纯抗过敏药物治疗，且无严重不良反应发生。由于本研究并不是采取双盲试验，缺乏一定的严谨性，对观察结果可能会造成一定的影响，SLIT对ARC的疗效及安全性有待更多研究支持。