脑深部电刺激或脊髓电刺激疗法对最小意识状态的治疗效果

王耀伍，尹春丽，贾叶华，张宏义，廖珩，毕丽杰，魏君

(唐山市工人医院，河北唐山063000)

最小意识状态(MCS)最初被美国康复医学会称为最小反应状态，1997 年Giacino 等将其改称为MCS，指患者存在严重的意识障碍，机体虽然缺乏意识及思维，但行为表现证明其对自身及周围环境仍具有微小且有明确认知的一种状态，强调了患者意识的存在，区别于昏迷、植物状态或持续植物状态的患者[1～3]。长时间以来，人们对MCS患者持消极悲观态度，患者家属承受巨大的心理压力和经济负担。相关研究[4～6]显示，通过音乐刺激、高压氧及针灸等综合康复疗法可促进MCS患者的康复，但均未形成系统规范的治疗方案。因此，开展MCS患者的促醒治疗仍是目前重要的研究课题。近年来，随着神经外科及影像学的不断发展，神经调控治疗也不断进步，脑深部电刺激(DBS)和脊髓电刺激 (SCS)技术不断成熟。研究显示[7～8]，以DBS和SCS为主的神经调控治疗可有效促进持续植物状态患者的意识恢复，但其对MCS患者的疗效尚缺乏系统的临床研究。基于此，本研究选取64例MCS患者进行对照研究，观察DBS或SCS对MCS的治疗效果。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取唐山市工人医院2014年5月～2017年5月收治的MCS患者64例作为观察对象。纳入标准：①符合Aspen神经行为协作组制订的最新MCS诊断标准[9]；②因脑外伤或脑血管疾病所致的MCS，且持续超过3个月；③患者年龄18～80岁；④患者家属签署同意书。排除标准：①不符合持续植物状态评分量表(PVS)诊断标准；②因神经退行性疾病、颅内感染、脑肿瘤术后及药物导致的昏迷；③进入本研究前意识好转或持续恶化者；④伴有严重心肝肾功能不全、生命体征不平稳者；⑤合并闭锁综合征者；⑥持续植物状态、严重痉挛状态及癫痫持续状态者；⑦无法配合检查与治疗者。按照随机数表法将64例MCS患者分为研究组32例(男19例、女13例，年龄39～75岁)和对照组32例(男22例、女10例，年龄41～77岁)，两组性别、年龄有可比性。

1.2 DBS、SCS方法 两组患者均给予常规治疗，常规应用促神经细胞代谢及改善脑循环药物。待生命体征平稳后，两组均给予综合康复治疗：①针灸：1次/d，每5 d休息2 d再继续，连续治疗6个月。②高压氧治疗：患者每天接受高压氧治疗1次，每治疗10 d后，间隔7 d再继续治疗，连续治疗6个月。③康复训练：每日进行30～60 min，连续治疗6个月。④感觉刺激训练：增强患者对声音刺激的反应。研究组在上述治疗基础上，给予DBS或SCS：①DBS：若患者脑组织结构完整，未发现明显萎缩变形可实施DBS。患者全身麻醉后，选择丘脑中央中核-束旁核(CM-Pf)作为刺激的靶点，安装Leksell-G型立体定向仪基环，手术过程中进行MR扫描，由Surgiplan立体定向手术计划系统生成AtlasSpace脑核团电子图谱，将相应的解剖靶点数据输入系统，获得准确的靶点位置及入路。通过leadpoint微电极记录细胞放电情况并植入电极，连接导线并将7428脉冲发生器放置于患者胸前皮下。手术后第7天通过GE1.5T MR复查电极植入情况。若确认植入良好，设置参数(25～100 Hz，100～150 μs，1.0～4.0 V)并开机刺激。②SCS：若患者脑部结构出现明显的萎缩变形，可给予SCS。在X线透视下，全身麻醉后，于患者C5椎体处做直切口，去除棘突及椎板并分离硬膜外腔，在C2～C4节段放置3587或3589电极，连接临时刺激器，进行测试，若信号准确，固定电极并连接导线及脉冲发生器。术后24 h通过X线片确认电极位置无误，设置参数(25～100Hz，100～150 μs，1.0～4.0 V)并开机刺激。

1.3 观察方法 ①于治疗前及治疗1、3、6个月时使用昏迷恢复量表(CRS-R)、PVS评估患者意识状态，分值越高则患者意识状态越好。②采用Barthel指数评估两组患者治疗6个月时的日常生活能力，Barthel指数越高说明患者日常生活能力越好。③统计并比较两组患者的促醒率。④对患者进行颅脑MRI扫描，绕过颅壁及颅底结构，选择轴位T2WI选正中最大层面对丘脑、额叶、颞叶的感兴趣区域行多体素1H磁共振波谱(1H-MRS)检测，计算出N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱复合物(Cho)和肌酸(Cr)的波峰曲线下面积，据此计算治疗前后NAA/Cr及Cho/Cr，以评估脑组织代谢情况。⑤采用超声经颅多普勒血流分析仪检测两组患者治疗前及治疗后6个月时的双侧大脑中动脉峰流速 (Vp)、平均流速(Vm)及对称性即差值(DVp和DVm)等指标，据此评估脑血流动力学变化。

2 结果

2.1 两组治疗前后CRS-R、PVS评分比较 治疗1、3、6个月时，两组CRS-R、PVS评分与治疗前相比，P均<0.05；治疗1、3、6个月时，研究组CRS-R、PVS评分与对照组相比，P均<0.05。详见表1。

表1 两组治疗前后CRS-R、PVS评分比较(分，

2.2 两组治疗前后Barthel指数比较 治疗前，两组患者的Barthel指数均为0。治疗6个月后，研究组Barthel指数为54.62±20.75，对照组Barthel指数为40.47±11.22，两组相比，P<0.05。

2.3 两组治疗前后促醒率比较 研究组患者实施SCS 21例、实施DBS11例，术后清醒12例，促醒率为37.5%；对照组患者治疗后2例清醒，促醒率为6.3%。两组促醒率相比，P<0.05。

2.4 两组治疗前后脑组织代谢情况比较 治疗后6个月，两组患者NAA/Cr升高、Cho/Cr降低，与治疗前相比，P均<0.05；治疗后6个月，研究组患者NAA/Cr、Cho/Cr与对照组相比，P均<0.05。详见表2。

表2 两组治疗前后NAA/Cr、Cho/Cr比较

2.5 两组治疗前后脑血流动力学指标比较 治疗后6个月，两组Vp和Vm升高、DVp和DVm降低，与治疗前相比，P均<0.05；治疗后6个月，研究组Vp、Vm、DVp、DVm与对照组相比，P均<0.05。详见表3。

表3两组治疗前后脑血流动力学指标比较

组别VpVmDVpDVm研究组 治疗前55.08±6.2428.75±2.8128.11±2.3718.65±2.31 治疗后74.81±7.2137.22±3.1416.46±2.557.88±1.63对照组 治疗前56.13±5.9229.46±2.9527.92±2.2118.76±2.43 治疗后60.36±6.1433.26±2.5722.64±2.1714.63±1.72

3 讨论

MCS患者多由急性脑损伤、脑血管疾病等引起。MCS患者均有严重的意识障碍，机体处于一种没有意识及思维，且无法感知自身及周围事物的一种生存状态，动物的思维及情感等能力缺失，保留了睡眠、呼吸、生长发育等类似于植物的一些功能，并保留了一些诸如基础反射运动、脑干反射等对外界刺激的基本反应，无法识别带有指令、要求等有目的的动作[10,11]。MCS患者给其家庭造成极大困扰，患者家属通常认为患者难以恢复，态度较为悲观[12]。当前，临床上对于MCS患者还缺乏特效治疗方法，但研究[13,14]表明，MCS患者的预后显著好于持续植物状态患者。通过综合性的康复疗法包括针灸、电刺激、高压氧等[15～17]，可有效改善MCS患者的预后。

研究[18,19]报道，通过刺激持续植物状态患者的CM-Pf或脊髓后索，患者的意识及行为均得到有效改善，提示通过外源性电刺激可改善患者的意识状态。MCS患者对自我和周围有微弱的认知，脑结构损伤轻于持续植物状态患者，因此，我们依托近年国内外的先进理念及神经调控技术和设备，开展了以神经调控治疗为主的促醒疗法。其中DBS、SCS逐渐成熟且逐渐应用于临床。患者脑组织结构完整，未发现明显萎缩变形可实施DBS。DBS作用机制主要是利用脑立体定向技术，在脑深部特定神经核团的位置植入脑深部刺激电极，通过皮下隧道连接到埋入胸前的脉冲发生器上。通过调控胸前脉冲发生器将高频弱电脉冲信号传送到脑内刺激电极所植入的神经核团内，调控神经核团神经元的异常电活动。患者脑部结构出现明显的萎缩变形，可给予SCS。SCS作用机制主要是：①刺激脊髓后索产生的逆行性冲动和顺行性痛觉冲动发生冲突；②脊髓后索的逆行性冲动激活了脊髓后角的闸门控制系统；③刺激脊髓后索的上行冲动在丘脑、皮层产生干扰作用；④高级中枢下行抑制通路的激活。

本研究结果显示，研究组治疗1、3、6个月时的CRS-R评分、PVS评分均明显高于治疗前及对照组，治疗6个月后研究组Barthel指数明显高于对照组，表明DBS或SCS的应用可提高MCS患者的日常生活能力。实施DBS或SCS的研究组促醒率显著高于对照组，提示DBS或SCS的应用能够促进MCS患者的意识恢复，提高促醒率。NAA是反应神经元活性的标志物，其波峰增高表明脑灌注增加，脑代谢旺盛，神经轴索复原良好。Cho是人体机体内参与细胞膜的正常新陈代谢的重要物质，可反应脑损伤后髓鞘脂崩解的情况，若其水平降低，提示细胞膜的合成代谢得到有效改善，脑神经元正在修复[20]。本研究显示，治疗后6个月，研究组患者NAA/Cr高于治疗前及对照组，Cho/Cr显著低于治疗前及对照组，表明通过DBS或SCS治疗可有效改善患者脑循环和脑组织代谢，加速神经组织的修复。治疗后6个月，研究组患者Vp和Vm高于治疗前及对照组，DVp和DVm低于治疗前及对照组。提示通过DBS或SCS治疗可显著改善MCS患者的脑血流速度，纠正脑血流动力异常，增加缺血脑组织区域的供血量，促进神经功能的恢复，神经调控的良好促醒作用可能与改善脑组织灌注量及促进脑代谢有关。

总之，临床上对MCS患者采取DBS或SCS治疗，能够有效促进患者意识恢复。但本研究仅为初步观察，对于MCS患者脑区激活程度和连接强度与意识的具体相关性、具体最佳治疗靶点的选择、合理参数的设置及DBS或SCS 治疗的确切效果等均需进一步研究探讨。