内镜下切除与开腹手术治疗胃内胃肠道间质瘤的有效性和安全性的Meta分析

李梦颖， 喻 军， 谢 扬， 齐 健

武汉大学中南医院消化内科 武汉大学第二临床学院 湖北省肠病医学临床研究中心 肠病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430000

胃肠道间质瘤是消化道最常见的间叶源性肿瘤，也是导致黏膜下病变最常见的原因。胃肠道间质瘤具有动态的非定向分化和潜在恶性特点。研究[1-2]表明，即便是恶性潜能极低的胃肠道间质瘤也有转移的可能。开腹手术是治疗胃肠道间质瘤的最有效的方法，但开腹手术存在创伤性大、术后并发症多、术后生活质量差等缺点。随着消化内镜器械和内镜下治疗技术的不断进步发展，越来越多关于内镜下治疗胃内胃肠道间质瘤的研究得到了开展[3-8]。但目前对于内镜与开腹手术治疗胃内胃肠道间质瘤的有效性、安全性仍缺乏客观对比及评价。基于此，本文采用Meta分析方法，系统分析这两种方法治疗胃内胃肠道间质瘤的有效性及安全性，为今后临床医师选择治疗方法提供参考。

1 资料与方法

1.1检索策略检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库等数据库，时间由建库至2017年6月。英文检索词包括“gastrointestinal stromal tumors”、“gastric stromal tumor”、“endoscopy”、”endoscopic resection”、“surgery”、“surgical resection”、“laprotomy”、“gastrectomy”。中文检索词包括：“胃肠道间质瘤”、“胃间质瘤”、“内镜”、“内镜下切除”、“内镜治疗”、“手术”、“外科手术”。纳入关于内镜与开腹手术治疗胃内胃肠道间质瘤对比研究的所有中英文文献，根据纳入和排除标准进行二次筛选。

1.2方法

1.2.1 文献纳入及排除标准： 纳入标准：(1)研究对象：经病理结果证实的胃内胃肠道间质瘤患者；(2)干预措施：关于内镜下治疗与开腹手术两种治疗方法的对比研究；(3)结局指标：文献中至少包括1项或多项结局指标：手术时间、术中出血量、术后住院天数、住院花费、并发症、转移或复发。排除标准：(1)动物实验或临床前期研究；(2)未提供所需结局指标的相关文献；(3)病例报道、医学综述、会议记录；(4)出版语言为非中文或英文的文献。

1.2.2 资料提取： 由2名研究者独立阅读文献标题及摘要，根据纳入及排除标准确定文献后再对符合标准的文献进行全文阅读，并对文献进行质量评价。最终将纳入文献中所需的数据填入预先设计好的资料提取表格中。如遇分歧则通过讨论协商解决。

1.3统计学方法采用Stata 12.0软件进行统计学分析。首先对各研究进行异质性检验，若各研究之间无显著异质性(P≥0.05，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若存在异质性(P<0.05，I2>50%)，则先进行敏感性分析或亚组分析明确异质性来源，若仍存在异质性则选用随机效应模型进行分析。连续型变量采用标准化均数差(standardized mean difference,SMD)及95%CI统计，二分类变量则采用统计量(relative risk，RR)及95%CI统计。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献检索结果及纳入研究质量评价

2.1.1 纳入文献的基本情况：共检索出相关文献1 508篇，经过阅读标题和文献摘要剔除重复文献418篇，根据纳入及排除标准共剔除文献1 085篇，其中有948篇为非内镜与手术治疗的对比研究，有134篇为其他部位间质瘤或黏膜下肿瘤，3篇为文献综述、会议记录。最终，纳入5篇[9-13]相关文献，均为回顾性队列研究(见图1)。

图1 文献检索及选择过程Fig 1 Flowchart of the study selection

2.1.2 纳入研究的质量评价：由于所纳入文献均为非随机对照试验，故采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表对所纳入文献进行质量评价[14]。≥7分者为高质量研究，如遇分歧，则通过讨论协商解决。本研究纳入的5篇文献均为高质量研究(见表1)。

表1 纳入文献的基本资料及质量评价Tab 1 Baseline characteristics and quality evaluation of the trials

2.2Meta分析结果

2.2.1 手术时间：5篇[9-13]文献均涉及到手术时间比较，其中1篇文献[11]手术时间以中位数和极差表示，按侯晓雯等[15]介绍的方法将数据转化为均数和标准差。然后对所纳入文献进行异质性分析，结果显示，各研究之间存在明显异质性(P=0.000，I2=97.8%)，通过敏感性分析及按胃肠道间质瘤大小不同进行亚组分析后，异质性无明显减少，最后采用随机效应模型合并效应量，结果显示，内镜组手术时间比开腹手术组手术时间短，差异有统计学意义(SMD=-2.54，95%CI：-4.42～-0.67，P=0.008)(见图2)。

2.2.2 术中出血量： 共有4篇文献[10-13]涉及术中出血量，其中1篇文献[11]术中出血量以中位数和极差进行表示，按侯晓雯等[15]介绍的方法将数据转化为均数和标准差。然后对所有文献异质性进行分析发现，各临床研究异质性明显(P=0.000，I2=95.4%)，通过敏感性分析及按胃肠道间质瘤大小不同进行亚组分析后，异质性无明显减少，最后采用随机效应模型合并效应量，结果显示，内镜组术中出血量比开腹手术组少，差异有统计学意义(SMD=-4.18，95%CI：-5.59～-2.41，P=0.000)(见图3)。

2.2.3 手术后住院天数： 有3篇文献[10-11, 13]涉及手术后住院天数，其中1篇文献[11]手术后住院天数以中位数和极差进行表示，按侯晓雯等[15]介绍的方法将数据转化为均数和标准差。随后对所纳入文献进行异质性分析，结果显示，各研究之间存在明显异质性(P=0.000，I2=95.8%)，通过敏感性分析及按胃肠道间质瘤大小不同进行亚组分析后，异质性无明显减少，最后采用随机效应模型合并效应量，结果显示，两组之间差异无统计学意义(SMD=-1.13，95%CI：-2.45～0.18，P>0.05)(见图4)。

图2 内镜与开腹手术治疗胃内胃肠道间质瘤手术时间的比较Fig 2 Comparison of operative time between endoscopic resection and laparotomy in treatment of gastric gastrointestinal stromal tumor

2.2.4 术后并发症：对纳入手术后并发症的5篇临床研究[9-13]进行异质性分析，结果显示,各研究之间不存在异质性(P=0.50，I2=0)。选用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果显示，两者在术后并发症上差异无统计学意义(RR=1.13，95%CI：0.55～2.33，P>0.05)(见图5)。

2.2.5 住院费用： 有2篇文献[11, 13]涉及住院费用，其中1篇文献[11]住院费用以中位数和极差进行表示，按侯晓雯等[15]介绍的方法将数据转化为均数和标准差。结果显示，各研究之间存在明显异质性(P=0.000，I2=97.5%)，最后采用随机效应模型合并效应量，两者在住院费用上差异无统计学意义(SMD=-1.91，95%CI：-4.59～0.77，P>0.05)(见图6)。

图3 内镜与开腹手术治疗胃内胃肠道间质瘤术中出血量的比较Fig 3 Comparison of intraoperation blood loss between endoscopic resection and laparotomy in treatment of gastric gastrointestinal stromal tumor

图4 内镜与开腹手术治疗胃内胃肠道间质瘤术后住院天数的比较Fig 4 Comparison of postoperative hospital stay between endoscopic resection and laparotomy in treatment of gastric gastrointestinal stromal tumor

2.2.6 术后复发和转移： 5篇文章[9-13]均对治疗后的患者进行了随访研究，但随访时间长短不一，最长可达60个月，最短仅为11个月，中位随访时间为35个月。其中有3篇文献[10-11, 13]报道称，在观察结束时两组均无复发或转移。而对另2篇文献[9, 12]术后复发和转移情况进行异质性分析发现，各研究之间无明显异质性(P=0.642，I2=0)。选用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果显示，两者在术后复发和转移上差异无统计学意义(RR=0.42，95%CI：0.06～3.02，P>0.05) (见图7)。

2.3发表偏倚评价发表偏倚的最佳状态是纳入10篇以上的研究进行漏斗图的绘制[16]，但因本研究纳入文献少于10 篇，故未做漏斗图评价发表偏倚。

3 讨论

胃肠道间质瘤起源于消化道的卡哈尔细胞或间充质干细胞，当前认为C-kit或PDGFRA基因活化突变是引起发病的重要原因。其临床表现上无特异性，可表现为上腹部不适、乏力、厌食、消化道出血等症状[1]。目前认为，对于最大直径>2 cm原发性胃肠道间质瘤应行手术治疗，而对小胃肠道间质瘤(直径<2 cm)则建议随访观察[17]。但有学者[18]认为，小胃肠道间质瘤同样可早期转移，长期随访会造成内镜检查相关风险增加，且随访观察对患者及患者家属易造成过度精神心理压力及医疗资源浪费，因而建议对小胃肠道间质瘤行早期治疗。手术是治疗原发性无转移胃肠道间质瘤的主要和标准方法。当前考虑到胃肠道间质瘤很少发生淋巴结转移且肿瘤的复发转移与切缘阳性无明确关系等特点及内镜下治疗创伤性小、费用低、术后恢复快、可保留正常解剖结构等显著优点，使得内镜下治疗胃肠道间质瘤成为可能[19-20]。

图5 内镜与开腹手术治疗胃内胃肠道间质瘤术后并发症的比较Fig 5 Comparison of postoperative complication between endoscopic resection and laparotomy in treatment of gastric gastrointestinal stromal tumor in the stomach

图6 内镜与开腹手术治疗胃内胃肠道间质瘤住院费用的比较Fig 6 Comparison of hospitalization expenses between endoscopic resection and laparotomy in treatment of gastric gastrointestinal stromal tumor

图7 内镜与开腹手术治疗胃内胃肠道间质瘤复发或转移的比较Fig 7 Comparison of metastasis and recurrence after surgery between endoscopic resection and laparotomy in treatment of gastric gastrointestinal stromal tumor

本研究旨在通过系统评价的方法，从手术时间、术中出血量、术后住院天数、住院费用、术后并发症等方面进行分析，客观的比较两种治疗方式治疗胃内胃肠道间质瘤的有效性及安全性。结果表明，与开腹手术组比较，内镜组手术时间和术中出血量更少，但其结果存在异质性。分析其原因可能是各内镜组所治疗的胃肠道间质瘤在大小、位置、生长方式(腔内型、腔外型)及使用内镜操作技术上(ESD、EFTR)存在差异。例如，牟一等[9]研究中切除胃内胃肠道间质瘤的直径为1～5 cm，而SHEN和FENG等[12-13]研究对象为直径<2 cm的胃内胃肠道间质瘤。刘彦琦等[10]纳入病例中，胃底胃肠道间质瘤占总的胃肠道间质瘤比例为31.3%(26/83)，但是牟一等[9]收集数据中以胃底病变为主，占总胃肠道间质瘤73.9%(17/23)。近年来，众多研究[6-8, 21]也证实，对于位于胃底部、起源于固有肌层深部或靠近浆膜层、呈腔外型生长黏膜下病变而言，行内镜下治疗难度和风险明显增加。此外，本研究发现，内镜组与开腹手术组在术后住院天数、住院费用方面无明显差异。其可能原因是对于内镜组和开腹手术组的患者而言，术后胃肠道功能恢复均需要一段时间，尽管内镜手术切除范围相对较小，但仍有迟发穿孔、出血风险，特别是对于病变较大、较深者，因此需常规禁食2～3 d后逐渐恢复至正常进食，故而最终住院天数与手术组无明显差异。在住院费用方面，开腹手术需进入腹腔，发生腹腔、伤口感染及术后疼痛风险较大，故在抗生素、止痛剂等药物的使用强度及时间上会明显增加，导致费用较高，但因内镜下治疗涉及高端耗材如止血钳等也可能增加治疗费用，因此两者在住院费用上无明显差异。

本研究对内镜及外科手术的并发症也进行了汇总分析，但因内镜组与开腹手术组所发生并发症类型不完全一样，故只对总体并发症发生率进行比较，结果显示，内镜组并发症发生率与开腹手术组无明显差异。在内镜组中，共有14例出现并发症，其中5例出血，6例穿孔，3例迟发型出血，除2例因穿孔导致腹膜炎转外科手术治疗外，其余均内科保守治疗。而开腹手术并发症更为复杂、严重，除出血、穿孔等外，还有3例出现了肺部感染，5例切口感染，3例肠梗阻，1例吻合口梗阻，1例吻合口瘘及1例迟发型出血。

内镜下治疗由于无法获得阴性切缘，因此其手术安全性一直饱受争议。本Meta分析结果显示，内镜组和开腹手术组术后复发和转移率无明显差异，且3项研究在随访期间内均未出现复发或转移病例。文献[22]报道称，胃肠间质瘤的复发转移与肿瘤大小、核分裂数、肿瘤原发部位、肿瘤是否破裂有关。本研究中主要研究对象是胃间质瘤，且纳入间质瘤最大直径均≤5 cm。例如，牟一等[23]研究中极低危和低危病例为79.6%(43/54),而SHEN、陈亮等[11-12]研究中极低危和低危病例也占到了77.8%(42/54)和85%(51/60)。虽然内镜治疗无法保证阴性切缘，但内镜下治疗可以保证胃肠壁浆膜层的完整性，从而能有效降低瘤体破裂和播撒的风险。国内外众多研究[4-5, 18-19, 24-26]也证实了内镜下治疗胃内胃肠道间质瘤安全性较好。

本研究也存在一定的局限性：(1)所纳入研究均为回顾性研究，缺乏随机对照研究，文献纳入较少；(2)未明确提出内镜和外科手术治疗胃间质瘤标准指征组和扩大指征组；(3)对手术时间、术中出血量、术后住院天数等进行汇总分析时，可能因内镜组间质瘤大小、位置、内镜操作技术等不同，造成各研究之间存在异质性，且通过亚组分析和敏感性分析未能找到异质性来源，最终采用随机效应模型进行效应量合并；(4)虽然文献对治疗后随访情况均有报道，但均存在随访时间不足的问题；(5)纳入文献为中文或英文文献，且最终研究来源均为中国。

综上所述，内镜切除与外科手术治疗胃内原发性胃肠道间质瘤在复发转移率、术后并发症方面无明显差异，但内镜组手术时间及术中出血量均小于开腹手术组。因此，对于符合内镜治疗标准的胃肠道间质瘤而言，内镜切除有望成为新选择。