转甲状腺素蛋白相关心肌淀粉样变的认识及诊断进展

李莹莹综述，王华、杨杰孚审校

淀粉样变性是淀粉样蛋白异常沉积引起的一组疾病。淀粉样变累及心脏称为心肌淀粉样变，可引起心力衰竭、心律失常甚至猝死。过去人们普遍认为，心肌淀粉样变较为罕见，且笼统认为是一种疾病，而未对该病进行分型。随着近年来研究的不断深入，发现不同分型的心肌淀粉样变预后及治疗差别很大。原发性系统性淀粉样变（AL）和转甲状腺素蛋白（TTR）相关淀粉样变（ATTR）是临床上最常累及心脏的淀粉样变性类型。AL较为罕见，病情凶险，未经治疗预期生存率多不超过6个月。ATTR近年来研究较多，本文将重点阐述对TTR相关心肌淀粉样变的认识和诊断进展。

1 转甲状腺素蛋白相关心肌淀粉样变分型及流行病学

顾名思义，ATTR与TTR有关系。这种蛋白主要在肝合成，正常情况下为四聚体，当四聚体结构发生异常改变，会导致淀粉样物质沉积于心脏和神经系统[1]。心脏是主要受累器官。根据病因不同，分为家族性突变型TTR (TTRm)相关心肌淀粉样变和老年性野生型TTR （TTRwt）相关心肌淀粉样变。

TTRm相关心肌淀粉样变的发病与基因突变相关。TTR基因位于染色体18q12.1，迄今已确认有80种致病突变[2]。这些突变具有地域或种族聚集倾向，呈常染色体显性遗传模式。TTRm相关心肌淀粉样变由于突变基因不同，发病年龄、临床病程和预后差异很大。引起TTRm相关心肌淀粉样变最常见的基因突变有Val122Ile、Ile68Leu和Thr60Ala。Val122lle相对多见，几乎只见于美国非裔，该基因突变在美国非裔中的检出率约为3%～4%[3]。Ile68Leu基因突变目前仅在意大利人群中有报道[4]，这种基因突变导致的心肌淀粉样变发病年龄早，病情进展迅速。Thr60Ala基因突变也是TTRm相关心肌淀粉样变的另一常见原因，在爱尔兰西北部人群中发病率为1%[5]。THAOS注册研究是迄今最大的全球多中心纵向观察性研究，比较了在不同地域和种族中TTR在基因突变和疾病进程上的差异。该研究发现，在美国最常见的基因突变为Val122Ile和Thr60Ala[6]。

TTRwt相关心肌淀粉样变过去又称为老年性心肌淀粉样变。与增龄相关，目前发病机制不明，可能与转录后生物调控异常有关。过去对这个疾病认识较少，常常漏诊和误诊。随着近年研究的深入，发现TTRwt相关心肌淀粉样变在老年人中并不少见，很可能是最常见的心肌淀粉样变类型。射血分数保留的心力衰竭、低流速主动脉瓣狭窄和心房颤动患者中TTRwt相关心肌淀粉样变的发病率更高[7,8]。1965年，Pomerance等[9]估计80岁以上老年人心脏淀粉样变性患病率为10%，90岁以上者为50%。尸检发现，80岁以上人群中有25%心肌有淀粉样蛋白沉积，通过免疫组化染色确定为TTR相关心肌淀粉样变[10]。左心室射血分数保留的75岁以上心力衰竭患者尸检资料显示，32%患者的心肌中有淀粉样物质沉积，仅有21%的患者生前做出了诊断[11]。近些年无创诊断技术发展迅速，过去用于骨显像的一些核医学成像技术可以用于ATTR诊断。有学者对射血分数保留的心力衰竭住院患者进行99Tcm-双磷酸盐（99Tcm-DPD）心肌核素扫描，发现13%的患者有TTR相关心肌淀粉样变[12]。THAOS研究发现，在美国，TTRwt相关心肌淀粉样变占TTR相关心肌淀粉样变病例的48%，其次是Val122Ile突变，占23%[13]。与TTRm相关心肌淀粉样变相比， TTRwt相关心肌淀粉样变可能更好发于60岁以上的老年男性，且发病有明显的性别差异。但Grogan 等[14]回顾分析了2013年梅奥诊所诊断为TTRwt相关心肌淀粉样变的患者，其中生前确诊360例，54例通过尸检诊断。尽管生前确诊的平均年龄为75.5岁，但其实年龄跨度较大，最年轻的1例仅47岁,另外，生前确诊TTRwt相关心肌淀粉样变的患者中，仅有9%为女性，但通过尸检才确诊的患者中，31%为女性。

2 转甲状腺素蛋白相关心肌淀粉样变的自然病程

早期的研究显示，TTRwt相关心肌淀粉样变多在50岁以后发病，中位生存期约为5年[15-17]。但最近的报道则认为生存期更短[13,18-20]，初次病情评估后的中位生存期为≈3.5年[14]。出现这种差异，可能与难以定义疾病何时开始有关。约有50%的TTRwt相关心肌淀粉样变患者的初始表现为双侧腕管综合征[21]，比心脏改变早出现5～7年。另外，其他表现包括房性心律失常和活动耐量逐渐下降，很难明确地归因于淀粉样变性。一项多中心前瞻性队列研究TRACS（ATTR队列研究）发现TTR相关心肌淀粉样变的死亡率高达29%，且TTRm（Val122Ile）相关心肌淀粉样变与TTRwt相关心肌淀粉样变差异显著，死亡率分别为79%和22%[19]。该研究的样本量较小。其他研究尚未证实这种差异。THAOS注册研究[13]发现，死亡率与心功能情况独立相关，与基因突变类型并不相关。一项英国的研究认为[20]，基线时肌钙蛋白T升高、植入起搏器及心功能IV级与不良预后相关。临床上，随着病情进展，患者会出现血压下降。每6个月，平均6分钟步行距离下降25.8 m，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）增加1 816 pg/ml，左心室射血分数下降3.2%[19]。部分患者会出现恶病质，可能与右心衰竭、肝淤血以及肠道菌群紊乱等因素有关。

3 无创诊断方法

3.1 心电图

心肌淀粉样变经典的心电图改变为QRS低电压（肢体导联QRS电压≤0.5 mV，胸前导联QRS电压≤1.0 mV），且与左心室肥厚程度不成比例[22]。但QRS低电压的敏感度很低。累及心肌的AL中约有60%的心电图有QRS低电压的表现，但TTRwt相关心肌淀粉样变中只有20%[23,24]。与单纯QRS低电压相比，QRS电压/左心室室壁厚度比值的敏感性更高[25]。因此，如果没有QRS低电压，并不能排除心肌淀粉样变。TTRwt相关心肌淀粉样变中有15%的患者心电图可呈现左心室肥厚改变[26]。左束支阻滞可见于30%以上TTRwt相关心肌淀粉样变。国内研究显示86.7%心肌淀粉样变患者心电图有假性心肌梗死改变[27]，如胸导R波递增不良、病理性Q波等，临床上容易误诊为冠心病。另外，很大一部分患者心肌传导系统受累，常常表现为房室阻滞。

3.2 实验室检查

目前并不能通过检测TTR寡聚体来诊断TTR相关淀粉样变。血清游离轻链（sFLC）测定并不是AL特有的。65岁以上的老年人5%以上会检测到sFLC，可能会导致TTR相关心肌淀粉样变误诊为累及心肌的AL。心脏标志物可用于TTRwt相关心肌淀粉样变和TTRm相关心肌淀粉样变的危险分层。虽然NT-proBNP升高和肌钙蛋白持续低水平升高是心脏淀粉样变性的所有亚型的特征，但TTRwt相关心肌淀粉样变常常低于累及心肌的AL。NT-proBNP ＜1 420 pmol/L的70岁以上的心肌淀粉样变的患者，TTR相关心肌淀粉样变的可能性更大[20]。如果临床除外缺血因素，肌钙蛋白持续低水平升高应警惕心脏淀粉样变的可能。一项研究发现[14]，肌钙蛋白 T ＞0.05 ng/ml和 NT-proBNP ＞3 000 pg/ml时，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级TTR相关心肌淀粉样变患者， 4年总体生存率分别为57%、42%和18%。

3.3 超声心动图

超声心动图的显著表现是舒张功能障碍，并逐渐进展为限制性改变。有研究认为，舒张功能障碍的严重程度与心脏淀粉样蛋白沉积的多少呈正比[28]。过去认为心肌的颗粒状改变是心肌淀粉样改变的特异性表现，其实这与数据采集参数有关，因此并不十分准确。其他改变包括左心室和右心室壁增厚、左心室容积减小及少量心包积液等。如果患者没有高血压、主动脉瓣狭窄的病史，超声心动图提示心肌肥厚时，需警惕心肌淀粉样变。疾病早期射血分数正常，晚期可以出现射血分数下降。尽管早期射血分数正常，但纵轴方向收缩力下降。随着超声新技术的开展，二维斑点追踪技术测定心肌应变可反映各方向左心室心肌收缩能力。心肌淀粉样变患者心肌纵向应变和径向应变均下降，有助于鉴别其他原因导致的心肌肥厚。总体来说，超声心动图并不能区分累及心肌的AL与TTR相关心肌淀粉样变，但有研究认为[15,20,29]，AL限制性舒张功能障碍更显著，TTR相关心肌淀粉样变则心肌肥厚更显著。

3.4 心脏磁共振成像（CMR）

CMR逐渐成为评估心脏功能和结构的无创参考标准，能够全面判断心腔大小、房室壁厚度、室壁运动以及心功能状态。CMR对心脏结构的评估与超声心动图类似，表现为左心室壁弥漫性增厚，双房增大，限制性舒张期充盈受限，部分伴有心包及胸腔积液。但CMR比超声心动图重复性好，且能够直接评估心肌组织特征。延迟钆显像（LGE）及 T1 定量成像是诊断淀粉样变性常用方法。心肌淀粉样变时，由于淀粉样物质的沉积导致心肌细胞外间质增加，当钆对比剂经过时，对比剂渗透速率降低，出现延迟钆显像。研究已经显示心肌淀粉样变时，CMR上LGE区域与病理上心肌间质改变区域一致[30]。目前发现，CMR上可见心内膜下、心肌内、透壁LGE，通常为非冠脉分布区。弥漫性心内膜下LGE在AL中更多见；TTR相关心肌淀粉样变中则透壁LGE更多见[31]。有研究者认为，LGE与临床预后分层有关[31]。值得注意的是，CMR上LGE表现有助于鉴别其他类型浸润性心肌病和心肌炎。T1定量成像是近年来发展起来的一种新技术，能够直接定量心肌组织的T1值，可以无创评估心肌组织。对比剂注射前、后，测量心肌的T1弛豫时间在诊断心脏间质扩张方面有重要价值，可评估心肌淀粉样变负荷。无对比剂的T1定量成像技术还可以用于左心室肥厚的病因学鉴别。Fontana等[32]发现，TTR相关心肌淀粉样变的T1值明显高于肥厚性心肌病和正常对照组，但不如AL高。健康人、肥厚型心肌病、AL及ATTR的典型CMR表现见图1。尽管CMR并不能鉴别AL和TTR相关心肌淀粉样变，但可以作为筛查方法，再通过其他方法，例如活检，来进一步确诊。

图1 健康人、肥厚型心肌病、原发性系统性淀粉样变及转甲状腺素蛋白相关淀粉样变的典型心脏磁共振成像示例

3.5 放射性核素显像

99Tcm标记的磷酸盐衍生物本来用于骨扫描，但却发现在急性心肌梗死后的恢复区域出现聚集现象，后来在TTR相关心肌淀粉样变患者中也发现了99Tcm磷酸盐的聚集[33]。目前99Tcm-DPD和99Tcm焦磷酸盐（99Tcm-PYP）显像研究得最多。两种显影剂均可以在心肌TTR沉积部位聚集显影。99Tcm-PYP显像诊断TTR相关心肌淀粉样变的敏感度和特异度分别为97%和100%[34]。有学者认为99Tcm-DPD和99Tcm-PYP的敏感度和特异度相近[35]。研究发现99Tcm磷酸盐在TTR相关心肌淀粉样变的心肌中聚集显影，但在AL的心肌并不聚集或少量聚集，可以作为TTR相关心肌淀粉样变与累及心肌的AL的鉴别方法。Bokhari等[36]发现，99Tcm-PYP心肌摄取值≥2（注：心肌未摄取为0；心肌摄取低于骨组织为1；心肌摄取等于骨组织为2；心肌摄取高于骨组织为3），并且心脏摄取/对侧胸部组织摄取比值（H/CL）≥1.5，可用于鉴别TTR相关心肌淀粉样变与累及心肌的AL，其敏感度与特异度接近100%。另外，核素显像可作为评价预后的指标之一。Bokhari等[36]的研究发现，99Tcm-DPD可以在疾病早期阶段检测到异常浓聚，且早于超声心动图的表现。99Tcm-DPD心肌摄取与全身摄取程度比值，与TTR相关心肌淀粉样变的不良预后相关。同样，99Tcm-DPD心肌摄取程度与反应疾病严重程度的室壁厚度及左心室质量呈正相关[37]。核素显像在心肌淀粉样变的诊断中的作用日益重要。对于无法或不愿行心肌活检的患者，核素显像对TTR相关心肌淀粉样变的诊断具有重要意义。

4 心内膜活检和其他部位活检

心脏淀粉样变性诊断的金标准是组织活检。典型病理改变为刚果红染色阳性，且在偏光显微镜下产生苹果绿色双折射现象。检测到淀粉样物质后，下一步是使用免疫组化染色与蛋白质谱分析确定淀粉样变各亚型。心内膜活检的相对风险较高。心外组织活检（腹部脂肪垫、牙龈、皮肤、唾液腺或胃肠道）的诊断准确性则取决于淀粉样变性的类型和检查的组织。 一般来说，AL的心外活检的阳性率高；TTR相关心肌淀粉样变阳性率低。累及心肌的AL腹部脂肪垫活检的阳性率＞ 70%，与全身淀粉样蛋白沉积负荷密切相关。皮肤活检可以在床旁安全进行。有研究报道[38]，11例TTRwt相关心肌淀粉样变的患者，8例患者腹壁皮肤活检阳性（敏感度73%）。Fine等[39]回顾性分析了186例TTRm相关心肌淀粉样变和100例TTRwt相关心肌淀粉样变，通过心外组织活检确诊的有210例。其中TTRm相关心肌淀粉样变心外组织活检敏感度为94%，但TTRwt相关心肌淀粉样变仅为35%。67%的TTRm相关心肌淀粉样变患者皮下脂肪阳性而TTRwt相关心肌淀粉样变中仅有14%阳性。TTRm相关心肌淀粉样变和TTRwt相关心肌淀粉样变的骨髓活检阳性率分别为41%和30%。因此心外组织活检阴性并不能排除诊断，特别是对TTR相关心肌淀粉样变的诊断，多数患者需要心内膜活检。

过去对TTR相关心肌淀粉样变认识较少，临床漏诊较多。治疗TTR相关心肌淀粉样变的新型药物正在临床试验中，初步结果已经显示其有效性，早期诊断将对治疗产生重要意义。无创检查手段的发展，为疾病的早期诊断提供了可能。不同分型的心肌淀粉样变的治疗和预后差别很大，需要引起临床医生的重视。