经尿道单极电切术与双极电切术治疗非肌层浸润性膀胱癌疗效的Meta分析

肖 敏，唐国强，刘 健，魏 勇，何水映，王 宽，杨静若

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中以非肌层 浸 润 性 膀 胱癌 （non－muscle invasive bladder cancer，NMIBC）最 为 常 见，其 比 例 达75%～85%［1］。经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是 NMIBC的重要诊断方法及主要治疗方式，其目的在于切除肉眼可见的全部肿瘤及进行病理分级、分期［2］。自单极经尿道膀胱肿瘤电切术（monopolar the transurethral resection of bladder tumor，M－TURBT）用于治疗NMIBC以来，一直作为治疗NMIBC的金标准［3］，其主要并发症为闭孔神经反射、膀胱穿孔、术中术后出血［4］。经尿道等离子双极电切术治疗前列腺增生在临床上已运用多年，与单极电切术比较，其优势在于运用生理盐水代替传统电极电切系统所用的非导电溶液作为电切液体，能有效减少电切综合征的发生、缩短患者住院时间、止血效果更确切，且学习曲线短，故备受泌尿外科医生青睐［5］。近年来，双极经尿道膀胱肿瘤电切术（bipolar the transurethral resection of bladder tumor，B－TURBT）已在临床上用于治疗 NMIBC。研究表明，B－TURBT能达到 M－TURBT相同的治疗效果［6］，但 其 安 全 性 仍 存 在争 议［7－15］。 本 研 究 通过收集B－TURBT与M－TURBT治疗NMIBC的随机临床对照研究，对二者的安全性及有效性进行Meta分析，从而为临床治疗提供循证医学依据，以便临床医生在选择治疗方式时，为患者提供最优治疗方案。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 B－TURBT与 M－TURBT治疗NMIBC的随机对照试验研究（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象 纳入标准：病理诊断为非肌层浸润性膀胱癌患者。排除标准：肌层浸润性膀胱癌、未控制的泌尿道感染患者及儿童患者。

1.1.3 干预措施 试验组手术方式为B－TURBT，对照组手术方式为M－TURBT。

1.1.4 结局指标 主要观察指标为安全性：闭孔神经反射发生率、膀胱穿孔发生率、术中出血量、输血率；次要观察指标为有效性：肿瘤残留率、肿瘤复发率。

1.2 检索方法 检索 EMBASE、PubMed、Cochrane library、中国知网全文数据库（CNKI）、万方、维普在线数据库中关于 B－TURBT 与M－TURBT治疗NMIBC的随机临床对照研究，检索时间均为从建库至2017年07月。中文检索词为“经尿道膀胱肿瘤电切术／电切术”、“非肌层浸润性膀胱癌／肿瘤”、“单极”、“等离子”、“双极”的各种检索组合；英文检索词 为 “transurethral resection of bladder tumor／ transurethral resection”、“nonmuscle invasive bladder cancer／tumor”、“monopolar”、“plasma”、“bipolar”的各种检索组合。

1.3 文献筛选及资料的提取 纳入文献的检索及筛选由2名研究者独立完成。检索到相关文献后，通过文献题目及摘要进行初选，按照纳入和排除标准排除明显不符合标准的文献，对其余可能纳入的文献阅读全文，得到完全符合标准的文献。2名研究者提取纳入文献中的相关数据，并交叉核对，当两者意见不统一时，通过讨论解决分歧，必要时征求第三者的意见。

1.4 文献的方法学质量评价 纳入研究的各项RCT的方法学质量评价采用Cochrane偏倚风险评价工具［16］，评价标准为：（1）随机分组方案；（2）分配隐藏；（3）盲法；（4）结局数据不完整；（5）选择性结局报告；（6）其他偏倚来源。将偏倚风险分为，低风险：所有关键域具有低风险偏倚；偏倚风险不清楚（中风险）：一个或多个关键域具有不清楚的风险；高风险偏倚：一个或多个关键域具有高风险偏倚。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网推荐的统计软件RevMan 5.3对提取的终点数据进行统计学分析。连续变量用加权均数差（weighted mean diference，WMD）为合并统计量；二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为合并统计量。各效应量采用95%置信区间（95%CI）表示。临床试验结果异质性检验采用χ2检验（P＝0.10），各研究间无异质性（P＞0.10和I2≤50%），Meta分析采用固定效应模型；有异质性存在（P≤0.10和I2＞50%），Meta分析则选用随机效应模型。Meta分析的结果采用森林图表示，检验水准α＝0.05。

2 结 果

2.1 文献检索及筛选 最初检索到文献223篇，严格按照纳入及排除标准，最终9篇文献被纳入（图1），5 篇 为 英 文 文 献［7－9，14－15］，4 篇 为 中 文 文献［10－13］，发 表 年 限 为 2011—2016 年。 共 包 括1 145例患者，其中试验组565例，对照组580例。

图1 文献检索流程图Fig 1 Flow chart of study selection process

2.2 基线特征及方法学质量评价 纳入文献发表时间为2011－2016年。4篇文献描述了具体随机方法［7－9，14］，5篇文献未具体描述［10－13，15］；3篇文献采用密闭信封法分配隐藏方案且均采用盲法［7－9］；1项研究存在选择报道［12］，4项研究不存在其他偏倚［7－9，14］，另 5 项 研 究 是 否 存 在 其 他 偏 倚 不 清楚［10－13，15］，就每项研究而 言，1 篇文献 为 高 风 险［12］，5篇文献为偏倚风险不清楚（中偏倚风险）［10－12，14－15］，另外3篇为低偏倚风险［7－9］。文献的详细基线特征资料见表1，方法学质量评价结果见图2。

表1 9项纳入研究的基线特征资料Tab 1 Baseline characteristics of 9enrolled studies

图2 偏倚风险图Fig 2 Risk of bias figure

2.3 Meta分析结果

2.3.1 安全性

2.3.1.1 闭孔神经反射发生率 9篇文献均报道了闭孔神经反射发生率［7－15］，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝79%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：B－TURBT组闭孔神经反射发生率明显低于 M－TURBT 组（OR＝－0.09，95%CI：－0.15～－0.02，P＝0.007）。

敏感性分析排除1篇高风险文献［12］，各研究间仍存在异质性（P＜0.008，I2＝63%），Meta分析采用随机效应模型，结果显示：B－TURBT组闭孔神经反射发生率仍明显低于M－TURBT组（OR＝－0.34，95%CI：0.16～0.74，P＝0.007，图3）。

图3 2组患者闭孔神经反射发生率比较Fig 3 The comparison of obturator nerve reflex incidence for B－TURBT group and M－TURBT group

2.3.1.2 膀胱穿孔发生率 8篇文献报道了膀胱穿 孔 发 生 率［7－10，12－15］。 各 研 究 间 存 在 不 异 质 性（P＝0.29，I2＝18%），Meta分析采用固定效应模型，结果显示：B－TURBT组闭孔神经反射发生率明显低于 M－TURBT组（OR＝0.43，95%CI：0.23～0.78，P＝0.006，图4）。

图4 2组患者膀胱穿孔发生率比较Fig 4 The comparison of bladder perforation incidence for B－TURBT group and M－TURBT group

2.3.1.3 术中出血量 3篇文献报道了术中出血量［10－11，13］，各 研 究 间 存 在 异 质 性 （P＜0.000 01，I2＝95%），Meta分析采用随机效应模型，结果显示：2组患者术中出血量无明显差异（OR＝－11.54，95%CI：－28.67～5.58，P＜0.000 01，图5）。

2.3.1.4 输血率 5篇文献报道输血发生率［7－9，14－15］，各 研 究 间 无 异 质 性 存 在 （P ＝0.16，I2＝41%），Meta分析采用固定效应模型，结果显示：2组间输血发生率比较，差别无统计学意义（OR＝0.55，95%CI：0.23～1.36，P＝0.20，图6）。

图5 2组患者术中出血量比较Fig 5 The comparison of lesser biood loss during operation for B－TURBT group and M－TURBT group

图6 2组患者输血率比较Fig 6 The comparison of transfusion rate for B－TURBT group and M－TURBT group

2.3.1.5 电切综合征发生率 2篇文献报道电切综 合 征 发 生 率［13，15］，各 研 究 间 无 异 质 性 存 在（P＝0.83，I2＝0%），Meta分析采用固定效应模型，分析结果显示：2组间电切综合征发生率无明显差异（OR＝0.25，95%CI：0.03～2.27，P＝0.22，图7）。

2.3.2 有效性

2.3.2.1 肿瘤残留率 3篇文献报道了肿瘤残留率［7－9］。各 研 究 间 无 异 质 性 存 在 （P ＝0.89，I2＝0%），Meta分析采用固定效应模型，结果显示：B－TURBT组肿瘤残留率明显低于 M－TURBT组（OR＝0.32，95%CI：0.21～0.68，P＝0.001，图8）。

2.3.2.2 2年肿瘤复发率 3篇文献报道了2年肿瘤 复 发 率［10－11，1］。 各 研 究 间 无 异 质 性 存 在（P＝0.83，I2＝0%），Meta分析采用固定效应模型，结果显示：2组间2年肿瘤复发率无明显差异（OR＝1.17，95%CI：0.72～1.89，P＝0.52，图9）。

图7 2组患者电切综合征发生率比较Fig 7 The comparison of transurethral resection syndrome rate for B－TURBT group and M－TURBT group

图8 2组患者肿瘤残留率比较Fig 8 The comparison of rate of residual tumors for B－TURBT group and M－TURBT group

图9 2组患者2年肿瘤复发率比较Fig 9 The comparison of rate of postoperative two－years recurrence for B－TURBT group and M－TURBT group

3 讨 论

TURBT是NMIBC的重要诊断方法及主要治疗方式，膀胱穿孔是其术中常见的并发症，特别是肿瘤位于膀胱侧壁［17］，大多数膀胱穿孔由闭孔神经反射导致。M－TURBT采用的是单极电切系统，工作电极为电切环，回路电极为贴于人体皮肤表面的负极板，手术时高频电流通过电切环、患者身体以及负极板形成电流回路。由于人体在形成电流回路过程中必不可少，电切环在切割肿瘤组织时局部温度可达到300℃以上［7］，容易出现组织热损伤及神经刺激，从而导致闭孔神经反射的发生，增加膀胱穿孔的风险。B－TURBT采用的是双极系统，工作手件包括工作电极及回路电极，电切时高频电流在工作手件中的工作电极及回路电极中形成电流回路，不需要人体形成电流回路，故理论上可以避免闭孔神经反射的发生及由这部分闭孔神经反射导致的膀胱穿孔的发生。在纳入的文献中，双极电切仍存在闭孔神经反射及膀胱穿孔，但本Meta分析结果显示，B－TURBT闭孔神经反射及膀胱穿孔发生率明显低于M－TURBT。双极电切系统电切过程采用导电介质生理盐水代替传统单极电切系统采用的非导电溶液（甘氨酸、山梨醇和甘露醇）［14］，从而有效避免手术过程中因吸收低渗电切液所导致的电切综合征的发生［18］。单极电极电切凝固层表浅，深度为0.1～0.3mm，止血效果不理想［19］，双极电切在切割肿瘤组织的同时有止血的效果，其凝固层为0.5～1mm，故有很好的止血效果［20］。但在本研究中，B－TURBT组与 M－TURBT组在电切综合征、术中出血量及输血率方面比较，差别无统计学意义，可能与2组手术时间均较短，B－TURBT优势体现不明显。

在有效性方面，B－TURBT肿瘤残留率更低，但2组患者2年复发率方面比较，差别无统计学意义。不论B－TURBT还是 M－TURBT，手术电切深度均深至肌层，范围为肿瘤周围2cm。M－TURBT由于温度高，组织热损伤，手术视野不如B－TURBT清晰，可能导致残留率较高，而膀胱肿瘤二次电切能降低因肿瘤残留导致的复发［21］，且术后膀胱灌注化疗的方案均一致，故最终2年复发率无明显异常可能与此有关。

本系统评价也存在不足。由于目前关于B－TURBT与M－TURBT治疗NMIBC的随机临床对照试验较少，故只有9篇随机对照研究符合标准被纳入本系统评价，且总样本量较小，因此检验效能可能不足。只有3篇文献采用盲法［7－9］，就每项研究而言，1篇文献为高风险［12］，5篇文献为偏倚风险不清楚 （中 偏 倚 风 险）［10－12，14－15］，3 篇 文 献 为 低 偏 倚 风险［7－9］，因此本研究结果尚需谨慎对待。