基于群体药动学研究胱抑素C对万古霉素药动学参数的影响

凌静 蒋艳 邹素兰 胡楠

中圖分类号 R978.1；R969.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）20-2821-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.19

摘 要 目的：建立万古霉素群体药动学（PPK）模型，并评价胱抑素C（Cys C）对万古霉素药动学参数的影响。方法：回顾性收集225例使用万古霉素治疗患者的333次治疗药物监测（TDM）数据，以其性别（Sex）、年龄（Age）、体质量（mT）、血肌酐（Scr）、Cys C等为协变量，采用非线性混合效应模型法建立万古霉素PPK模型，并采用自举法（Bootstrap）和正态化预测分布误差法（NPDE）进行模型的内部验证。另收集27例患者的40次TDM数据进行模型的外部验证，以平均预测误差（MPE）和均方根误差（RMSE）考察模型预测的准确度与精密度。以最终模型预测典型患者（年龄65岁，体质量64 kg，Scr水平为66 μmol/L，给药方案为1 000 mg，q12 h）在不同Cys C水平时的稳态血药谷浓度和表观清除率（CL/F），评估Cys C的变化对万古霉素药动学参数的影响。结果：患者的年龄、体质量以及Scr、Cys C水平均可显著影响万古霉素的CL/F。最终模型为，表观分布容积（V/F）为82.5 L。Bootstrap法验证的稳健率为100%；除V/F个体间变异外，其余药动学参数的相对偏差均小于5%，且最终模型参数估算值均落在Bootstrap法参数估算值的95%置信区间内；NPDE检验显示其方差齐性且符合正态分布（P>0.05）。外部验证得最简模型的MPE为-1.52 μg/mL、RMSE为6.87 μg/mL，最终模型的MPE为-0.32 μg/mL、RMSE为4.27 μg/mL，后者预测的准确度与精密度均显著提高。当典型患者的Cys C为0.3～4.0 mg/L时，最终模型预测的稳态血药谷浓度为5.25～29.97 μg/mL，CL/F为1.45～8.71 L/h。结论：患者的年龄、体质量以及Scr、Cys C水平均可显著影响万古霉素的药动学参数，且Cys C水平的变化可造成患者体内万古霉素血药浓度的改变。本研究建立的PPK模型具有一定的代表性，可用于万古霉素个体化药动学参数的估算。

关键词 万古霉素；群体药动学；胱抑素C；非线性混合效应模型法；药动学参数

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish population pharmacokinetics （PPK） model of vancomycin so as to evaluate the effects of cystatin C （Cys C）on the pharmacokinetics parameters of vancomycin. METHODS： Totally 333 times therapeutic drug monitoring （TDM） were retrospectively collected from 225 patients who received vancomycin. Using sex， age， body weight（mT）， Scr and Cys C as covariates， PPK model was established by using nonlinear mixed effect model method. Bootstrap method and normal prediction distribution error （NPDE） method were adopted for internal validation of model. Forty times of TDM data were collected from other 27 patients for external validation. Predicted accuracy and precision of model were investigated with mean prediction error （MPE） and root mean square error （RMSE）. The effects of Cys C change on pharmacokinetic parameters of vancomycin were evaluated with steady state trough concentration and apparent clearance rate （CL/F） of vancomycin in typical patient （65 year-old， 64 kg， Scr 66 μmol/L， 1 000 mg， q12 h） forecasted with the final model at different levels of Cys C. RESULTS： CL/F of vancomycin was significantly influenced by age， body weight， the levels of Scr and Cys C. The final model was CL/F（L/h）， V/F was equal to 82.5 L. The robust rate verified by Bootstrap method was 100%. Except for the interindividual variation of V/F， the relative bias of other pharmacokinetic parameters was less than 5%， and the estimated parameters of the final model were in the 95% confidence intervals of estimated values of Bootstrap. NPDE results showed that the homogeneity of variance was consistent with normal distribution （P>0.05）. In external validation， MPE and RMSE of the simplest model were -1.52 μg/mL and 6.87 μg/mL. MPE and RMSE of the final model were -0.32 μg/mL and 4.27 μg/mL， the accuracy and precision were improved significantly in the final model. When Cys C levle of typical patient was 0.3-4.0 mg/L， the steady state trough concentration predicted by final model were 5.25-29.97 μg/mL and CL/F were 1.45-8.71 L/h. CONCLUSIONS： Age， body weight， the levels of Scr and Cys C significantly influence the pharmacokinetic parameters of vancomycin； moreover， the level of Cys C can change blood concentration of vancomycin. Established PPK model is of great predictive performance， which can be used to estimate the individual pharmacokinetics parameters of vancomycin.

KEYWORDS Vancomycin； Population pharmacokinetics； Cystatin C； Nonlinear mixed effect model； Pharmacokinetic parameters

万古霉素为糖肽类抗菌药物，临床上主要用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌等耐药菌引起的重症感染[1]。国内外诊疗指南均指出，对于一般感染的患者，万古霉素的血药谷浓度需维持在10～15 μg/mL，而严重感染者则需维持在15～20 μg/mL[2-3]。但以往的临床研究发现，大剂量使用万古霉素会显著增加耳/肾毒性等不良反应的发生率[4]。因此，对万古霉素进行治疗药物监测（TDM），并根据患者的生理、病理等因素估算个体药动学参数，制订个体化给药方案，是安全、有效、合理用药的重要基础。

群体药动学（PPK）将经典药动学的基本原理和统计学模型相结合，分析药动学参数中存在的变异性，研究药物体内代谢过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素；同时，结合Bayesian反馈法，可较为准确地估算个体药动学参数，优化给药方案[5]。目前，国内外已广泛开展万古霉素的PPK研究以协助临床个体化给药，且多以血肌酐（Scr）作为患者肾功能的评估指标，并在模型考察中纳入经Cockcroft-Gault公式计算而得的肌酐清除率（CLcr）[6-10]。但根据Scr来评估肾功能存在很大局限性，尤其是老年和低肌肉容量患者，CLcr无法准确反映其肾功能状况[11-12]，故有待于寻找更为合适的考察指标。胱抑素C（Cys C）是小分子非糖基化半胱氨酸蛋白酶，与Scr相比，Cys C较少受患者性别、年龄、饮食习惯等因素影响，是评价肾功能理想的内源性标志物[13]。国外有研究显示，在模型中同时纳入Scr和Cys C可以更好地估算万古霉素的清除率[11]。为此，本研究通过收集成年患者万古霉素血药谷浓度监测数据，结合其性别、年龄、体质量、Scr、Cys C等协变量，建立万古霉素PPK模型，并对模型进行内部和外部验证，旨在分析上述各因素（尤其是Cys C）对万古霉素药动学行为的影响，估算万古霉素的药动学参数，以期为临床个体化用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

纳入标准：（1）2014年1月-2017年12月于常州市第一人民医院接受注射用万古霉素（商品名：稳可信，Eli Lilly Italia S. P. A.，注册证号：H20140174，规格：500 mg）治疗的住院患者；（2）诊断为MRSA等革兰氏阳性菌感染或怀疑为耐药阳性菌感染；（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）行血液透析或腹膜透析的患者；（2）伴有弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭的患者；（3）基本信息（性别、年龄、身高、体质量等）和肾功能检查结果（Scr或Cys C）缺失者。

1.2 血药浓度监测方法

所有患者均在万古霉素血药浓度达到稳态（连续给药约4次[14]）后，于下次给药前30 min采集静脉血，采用酶放大免疫测定法以Syva Viva-E型均相酶放大免疫分析仪（德国Siemens公司）测定血清中万古霉素的质量浓度。分析方法的线性范围为2.0～50 μg/mL。

1.3 PPK模型的建立

采用非线性混合效应模型法（NONMEM）建立PPK模型：首先建立最简（不包含协变量）模型，包括基础药动学模型和随机效应模型，并在此基础上建立固定效应模型，定量考察各因素对万古霉素药动学参数的影响，获取最终模型。

1.3.1 基础药动学模型 由于本研究纳入的万古霉素血药浓度监测数据均为临床回顾性稀疏稳态谷浓度数据，故采用一房室模型拟合[15]建立药动学基本模型，采用个体间变异和残差变异有交互作用的一级速率条件算法（FOCE-I）[16]计算表觀清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）等药动学参数。

1.3.2 随机效应模型 除固定效应外的其他因素对药动学参数的影响即为随机效应，包括个体间变异和残差变异。个体间变异是除固定效应变异外不同患者之间的随机误差；残差变异是由一些不可知因素（如研究者、试验方法、患者自身随时间的变异及模型误差等）所导致的预测值与观测值间的差异。其中，个体间变异采用指数模型，相关参数的计算见公式①。

式中，Pj是模型预测第j个个体的药动学参数，[?][P]为该参数的群体典型值，ηj表示Pj对[?][P]的偏差（ηj服从均数为0、方差为ω2的正态分布）。

残差变异有指数型（公式②）、加和型（公式③）和混合型（公式④）等3种类型。分别用上述模型进行拟合，取目标函数值（OFV）最小的模型为最终统计学模型[17]。

1.3.3 固定效应模型 用加法、乘法或指数模型考察下列因素对药动学参数的影响：性别、年龄、体质量、Scr、Cys C、CLcr、肾小球滤过率（GFR）。其中，CLcr是根据Cockcroft-Gault公式由Scr计算而得，见公式⑤；GFR是根据Hoek公式由Cys C计算而得，见公式⑥[6-11]。

首先，使用前向纳入法初步筛选协变量：设定显著性水平为0.01，若加入某个协变量因素后，OFV值的改变超过6.63（自由度为1），则将该因素纳入模型，反之则剔除；重复该过程直至OFV值无显著改变，即获得全量回归模型。然后，使用后向剔除法考察各影响因素：设定显著性水平为0.001，逐一剔除各影响因素，若OFV值的改变超过10.83，视该因素有显著性意义，模型中应予以保留，反之则应剔除。最后，在含有不同肾功能指标（Cys C、Scr、CLcr、GFR）的模型中选择OFV值和CL/F变异最小的模型。排除无显著性意义的协变量因素后，获得最终模型[17]。另外，临床检验的多个指标间通常存有一定的相关性，这种相关性可能会造成参数预测值误差的叠加，导致模型预测准确性降低，因此需要对固定效应进行相关性检验。

1.4 模型的验证

模型的验证指采用适当的方法评价模型的准确性、稳定性和预测能力，是用于判断模型优劣的“金标准”，通常采用图形结合的统计学方法[18]。首先，通过绘制拟合优度图（包括观测值对群体预测值、个体预测值的散点图及条件权重残差对群体预测值、时间的散点图）并观察各散点是否分布均匀和有无固定趋势来评价模型拟合的优劣。其次，对模型进行内部和外部验证。其中，内部验证包括自举法（Bootstrap）、可视化检验法（VPC）和正态化预测分布误差法（NPDE）。由于本研究数据为临床TDM稀疏数据，且均为血药谷浓度数据，在给药时间、给药剂量、采血时间上均存在较大差异，不适合采用VPC法评价，因此选用Bootstrap法和NPDE法[19]。Bootstrap法参数估算值的95%置信区间（CI）不应包含零点，且最终模型预测值应全部包含在上述95%CI范围内，方可认为验证通过，表明模型的准确性和稳定性较好[20]；NPDE值应符合误差均值为0（t检验）、方差为1（Fisher方差检验）的正态分布，方可认为模型预测性能良好[19]。在“1.1”项纳入、排除标准下，另收集应用万古霉素治疗的住院患者为外部验证组，记录其临床资料，通过Bayesian反馈法，用最简和最终模型分别估算患者的血药浓度，并与观测值进行比较，以平均预测误差（MPE）考察模型预测的准确度（公式⑦），以均方根误差（RMSE）考察模型预测的精密度（公式⑧）。通过观察最终模型预测值MPE、RMSE的绝对值是否小于最简模型来评价最终模型预测的准确度与精密度[6]。

1.5 Cys C水平对药动学参数的影响评估

根据最终模型，模拟典型患者（将最终模型中有影响的协变量设置为模型建立组患者相应数据的中位数值）在同一给药方案下、不同Cys C水平时的稳态谷浓度，并估算万古霉素的CL/F，以评估Cys C的改变对万古霉素药动学参数的影响。

1.6 统计学方法

采用NONMEM 7.3.0软件（美国ICON公司）建立上述模型，采用R 2.15.1软件绘制拟合优度图和NPDE检验图，采用SPSS 16.0软件对数据进行统计分析。数据以中位数（范围）表示。临床检验指标的相关性及预测值与观测值的相关性均采用双变量相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。当同一患者有多个观测值时，为避免出现多个预测误差，模型验证组各患者只纳入一个观测值[20]。

2 结果

2.1 患者的数据特征

本研究共纳入225例患者的333次万古霉素TDM数据用于模型建立（即模型建立组），其中男性148例（共监测214次）、女性77例（共监测119次）；另纳入27例患者的40次TDM数据用于模型的外部验证（即模型验证组），其中男性19例（共监测30次）、女性8例（共监测10次）。上述患者均采用静脉滴注给药，主要给药方案为500 mg，q12 h或q8 h；1 000 mg，q12 h或q8 h，详见表1。

2.2 万古霉素的PPK模型

最简模型中，患者的CL/F为3.61 L/h，V/F为83.9 L，CL/F和V/F的个体间变异分别为64.1%、48.8%。残差变异中，混合型的OFV值（1 757.863）小于加和型（1 778.127）和指数型（1 770.342），故选择混合型（包括指数型和加和型）为最终统计学模型。前向纳入和后向剔除结果显示，纳入患者的性别后，OFV值的改变低于6.63，故将该因素剔除；纳入其年龄、体质量、Scr、Cys C后，OFV值分别下降96.346、51.766、23.812、67.271，可分别解释25.9%、13.7%、6.1%、23.6%的个体间变异，提示上述因素均可影响万古霉素的CL/F；最终模型CL/F個体间变异从最简模型的64.1%下降为29.4%，OFV值从1 757.863下降为1 518.668，提示纳入上述因素后，模型拟合得到改善。此外，相关性分析结果显示，Cys C和Scr的相关系数（r 2）为0.521（P<0.05），提示两者具有一定的相关性；但分别剔除了Scr或Cys C的模型较最终模型OFV值分别增加26.989、67.271，提示上述两个指标并不完全是冗杂（Redundant）、重复的。

因最终模型纳入的协变量较多，为减少协变量，通过纳入CLcr或GFR（上述指标通过体质量、年龄、Cys C计算，见公式⑤、公式⑥）进行考察。结果，纳入CLcr和GFR的模型OFV值分别为1 582.949、1 561.459，CL/F个体间变异分别为37.8%、34.1%；与最终模型比较，OFV值分别增加64.281、42.791，CL/F个体间变异分别增加8.4%、4.7%，并非OFV值和CL/F变异最小的模型，故不将CLcr、GFR纳入模型。此外，当模型中只包含Cys C时，CL/F个体间变异从64.1%下降为37.1%，说明Cys C是CL/F的重要影响因素。最终模型回归方程见公式⑨、公式⑩，各参数预测值见表2，拟合优度图见图1。

由图1可见，观测值对群体预测值、观测值对个体预测值均均匀分布在趋势线的两侧（图1A、图1B），条件权重残差则均匀分布在零位线上下，且其值多介于±2之间（图1C、图1D），表明模型拟合较为理想[18]。

2.3 模型的验证

2.3.1 内部验证 1 000次Bootstrap成功收敛1 000次，稳健率为100%。与最终模型参数估算值相比，除了V/F个体间变异外，其余主要PPK参数的相对偏差均小于5%，且最终模型参数估算值均落在Bootstrap法参数估算值的95%CI内，同时该95%CI不包含零点，提示本研究建立的PPK模型稳定性好、准确度高[20]，详见表2（表中，“影响参数”指最终模型公式中相应协变量的指数）。

NPDE检验结果见图2。其中，Q-Q图和NPDE分布圖显示，NPDE值符合正态分布（图2A、图2B），NPDE值对时间和群体预测值的散点大部分均匀分布在X轴的两侧（图2C），95%的点在±1.96区间内（图2D）。计算所得NPDE均值为0.105，方差为0.969，偏度为0.209，峰度为0.685 7，t检验示P=0.052 5，Fisher方差检验示P=0.706，提示NPDE均值与0、方差与1的差异均无统计学意义，即NPDE值方差齐性且服从正态分布，表明模型具有较好的预测能力。

2.3.2 外部验证 采用27例患者的40次TDM监测数据进行模型的外部验证。最终模型的预测值为13.01（6.86～32.05）μg/mL，与观测值14.20（5.30～27.50）μg/mL显著相关（r=0.713，P<0.001），MPE和RMSE分别为 -0.32、4.27 μg/mL；与最简模型的-1.52、6.87 μg/mL相比，预测值MPE、RMSE的绝对值均变小，提示模型精密度增加。另外，分别采用剔除了Scr和Cys C的模型进行预测，显示剔除Scr和Cys C中任何一个，模型的MPE、RMSE的绝对值均明显增加，提示预测效能均会下降，详见表3。

2.4 Cys C水平对药动学参数的影响

采用最终模型对典型患者（年龄为65岁，体质量为64 kg，Scr水平为66 μmol/L，给药方案为1 000 mg，q12 h）进行药动学参数的预测，结果见图3。由图3可见，当Cys C在0.3～4.0 mg/L（模型建立组仅有1例患者Cys C水平超过4.0 mg/L，故本研究将Cys C水平设定为0.3～4.0 mg/L）范围内时，预测稳态谷浓度为5.25～29.97 μg/mL，CL/F为1.45～8.71 L/h。

3 讨论

万古霉素药动学参数可受多种生理、病理因素的影响，易导致不良反应的发生，因此需对其进行TDM，并结合患者的临床特征估算个体药动学参数，进而制订个体化给药方案。PPK研究是将经典药动学与统计学原理相结合，同时利用Bayesian反馈法，可较为准确地估算个体参数，指导临床合理给药方案的设计，保证药物使用的安全、有效、合理[5]。目前，国内外已广泛开展了万古霉素的PPK研究以协助临床个体化给药[6-10]。万古霉素的全量药动学研究结果表明，其静脉滴注时的体内代谢符合二室模型[21]，但由于本研究的数据来源于常规TDM，为减少模型拟合误差，故采用了一房室模型[15]。此外，万古霉素的体内代谢过程符合线性药动学特征，属一级速率过程，故未将其剂量纳入协变量进行考察[6]。以往的万古霉素PPK研究发现，患者的年龄、体质量、肾功能、合并用药均可影响其在体内的分布或消除过程，其中肾功能是影响CL/F的最重要协变量，CLcr为常用肾功能指标[6-9，22]。但目前仅有少量的PPK研究考察了Cys C对万古霉素药动学参数的影响：Tanaka A等[23]通过Cys C计算GFR，并将后者纳入模型中；Chung JY等[11]采用678例患者的血药浓度监测数据构建PPK模型，并在最终模型中纳入了Cys C、Scr、体质量、年龄和性别；国内仅有1项PPK研究探讨了Cys C对万古霉素药动学参数的影响，其结果与Tanaka A等[23]的研究一致，通过计算GFR作为协变量引入模型[19]。本研究以Cys C、Scr、CLcr、GFR等为协变量，最终模型显示Cys C、Scr、体质量和年龄对万古霉素的CL/F有影响。在建模过程中发现，相对于最终模型，分别纳入CLcr和GFR模型的OFV值分别增加64.281、42.791，CL/F的个体间变异分别增加8.4%、4.7%，均不如直接纳入Cys C、Scr、体质量和年龄的模型，因此不选择CLcr或GFR作为协变量。模拟结果显示，对于典型患者而言，Cys C水平的变化可引起万古霉素血药谷浓度5.7倍（5.25～29.97 μg/mL）的改变。本研究最终模型CL/F群体典型值为3.68 L/h，与相关文献的结果[6-8，11，22-23]基本一致，分析原因可能与各研究间患者数据的分布相似有关。V/F群体典型值为82.5 L，介于相关文献报道的典型值47.6～101 L之间[6-8，11，22-23]。

在模型建立过程中笔者发现，Cys C和Scr的相关系数为0.521，但同时纳入Cys C和Scr两个指标的模型要优于仅纳入其中任一指标的模型，这也说明这两个指标并不是完全重复的。同时，本研究纳入的患者中，有部分存在营养不良、体质量较轻或卧床等症状/现象，其Cys C已超出正常范围最高值，但Scr仍处于正常水平，因此单独采用Scr可能会使得模型预测结果出现较大偏差。本研究外部验证结果显示，纳入Cys C和Scr的模型预测值与观测值的相关系数为0.713，要优于只纳入Cys C或Scr（相关系数分别为0.589、0.573）的模型，提示纳入Cys C和Scr两个指标的模型要优于仅纳入其中一个指标的模型，前者预测的准确度增加。这与Thomas F等[24]和Bouvet Y等[25]的PPK研究结果类似，提示在模型中同时纳入Cys C和Scr可以更准确地估算CL/F。

本研究将Cys C直接作为协变量进行考察，建立了万古霉素PPK模型，在国内尚属首次。该模型稳定、有效并具有良好的预测性能，可用于万古霉素稳态谷浓度的预测及个体化药动学参数的估算，有助于临床更合理地使用万古霉素。但由于受样本量的限制，本研究尚未对一些可引起血流动力学不稳定并增加万古霉素清除率的药物（如呋塞米、多巴胺及多巴酚丁胺等）进行考察[26]；同时，本研究亦未进行不同亚群体的区分以减少个体间变异、提高模型的预测性能，故仍有待后续深入探讨。

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（收稿日期：2018-03-12 修回日期：2018-08-15）

（編辑：张元媛）