心室辅助装置可靠性试验设计和接受准则的研究

李澍，王浩，任海萍

中国食品药品检定研究院 医疗器械检定所，北京 102629

引言

根据2013年中国心血管病报告，目前我国有心力衰竭患者500万人，截止到2016年12月中国大陆地区仅完成心脏移植2149例，还有很大比例的患者由于没有供体而无法移植[1-3]。因此研发长期可植入式心室辅助装置具有十分重要的社会意义[4]。然而，心室辅助装置风险度极高，其质量的好坏直接影响到病人心脏功能的康复，甚至生命安危[5]。目前国际上已获准上市的心室辅助装置在使用过程中，出现了诸如术后装置故障、装置失能等由于系统可靠性差而导致的问题，影响了患者的生存率，因而可靠性是产品质量评价和上市前审批的重要课题[6]。而可靠性的试验设计以及针对可靠性试验定量评价接受准则，是可靠性试验的两大核心问题[7]。

国外有关心室辅助装置可靠性试验设计方面的前期研究集中地体现在Pantalos等[8]和Lee等[9]的综述文章上。同时，各个心室辅助装置生产厂家也针对各自所进行的可靠性试验进行了报道。在试验与平台设计方面，这些文献对心室辅助装置可靠性试验周期、样本量的确定、风险分析方法、分析及测试环境进行了初步的探讨，为后续可靠性试验的规范化奠定了先决条件。例如，HeartWare公司在2014年报道了其可靠性测试[10]相关结果，该可靠性测试持续六年，在定制的、能够产生搏动流的可靠性试验平台进行，且试验台能够实时记录相关的压力和流量信息，以便进行评估。

接受准则用于定量衡量可靠性试验是否通过，主要包括过程中的故障模式识别和分类以及可靠性试验结束后评价基本性能是否维持。日本Yamane等[11]介绍了日本厚生劳动省和经济产业省针对心室辅助装置做出的技术指导规范，该规范明确了在产品在日本上市的先决条件是在6个月或2年的可靠性试验中，系统达到80%的可靠性的置信度要高于60%（推荐80%）。Stonehouse等[12]介绍了WalaCor有限公司VentrAssist系统在模拟回路中进行了测试，截至2007年7月9日，所有13个模拟循环泵测试的总时间为29.36年。在一年内，心室辅助LVAD血泵的体外可靠性为96.7%（60%置信度）。

目前，虽然我国的心室辅助装置研制蓬勃发展[13-14]，但在质量评价方面，我国尚未形成科学的可靠性试验设计方案，也未见系统、完善的心室辅助装置系统可靠性测试规范。测试方法、技术与模型的缺失导致我国对此类高集成复杂植入式有源医疗器械系统的可靠性的评价不够深入，严重制约着心室辅助装置的产品注册和上市。通过此规范和相应的试验平台研制，解决我国高风险左心室辅助装置生产厂家无统一验证方法和平台的困难，打破我国左心室辅助设生产厂家可靠性测试无据可依的局面，从提高该类产品科学评价可靠性的能力，提升我国有源植入式医疗器械产品的国际市场竞争力，为我国心室辅助装置可靠性质量评价工作提供技术支持。

1 对可靠性试验的要求

1.1 可靠性试验概述

可靠性的定义是：系统在规定的条件下，规定的时间内，完成规定功能的能力。可靠性与产品的有效性、安全性都有紧密联系。心室辅助装置植入人体后，其工作环境是人体的血液循环系统，二者之间是耦合的，相互之间发生复杂影响。心室辅助装置的可靠性试验，是在能够模拟人体血液循环系统的试验平台上，使受试产品在各种模拟生理状态下运行，观测不同层面、不同严重程度的失效事件的发生，完成应力—强度分析[15]。这里的应力，指的是来自产品工作环境的对产品质量存在潜在影响、损耗、冲击的各种因素，比如压力、摩擦力、腐蚀等，强度指的是产品自身的品质（设计、选材、结构等）。可靠性试验的设计，主要是实现对应力的模拟，尤其是对人体负载的模拟[16-17]。

1.2 人体负载设计

人体负载的模拟，主要针对人体自然血液循环系统的各种特征，包括人体的各种状态下心率、前负荷、后负荷、血管的顺应性与外周阻力等，从而建立起与血液循环系统相类似的宏观血流动力学环境，为心室辅助装置的可靠性测试提供负载应力。各主要参数的汇总，其确立的依据和过程，见表1。

表1 人体的各种状态下心脏的搏动、前负荷、后负荷、血管的顺应性与外周阻力

1.2.1 心率

心脏泵血具有显著的周期性，心脏舒张时内压降低，腔静脉血液回流入心，心脏收缩时内压升高，将血液泵到动脉中。在一个周期中，心室的收缩和舒张期之比约为1:2。当心率增加时，心动周期缩短，收缩期和舒张期也都相应减少。不同生理状态（如睡觉、正常活动及锻炼）条件下，心脏的每分钟搏动次数、每搏输出量都是有差异的。因此，在可靠性试验中，需要考虑不同的搏动频率、不同收缩舒张比对血泵的冲击效应。结合具体人体活动的实际情况，进行如下要求，在一天24 h内，进行最低载荷（睡眠，心率50 bpm/min）下测试8 h，中等载荷（苏醒，心率70 bpm/min）条件下测试15 h，最大载荷（运动条件，心率130 bpm/min）下测试1 h，同时，要求收缩舒张比小于1:2[17]。

1.2.2 血泵流量

成人维持正常的生理机能所需要的心输出量范围约为4～8 L。人体所需心输出量也会随着不同的生理状态而发生改变，如活动状态时心输出量需求增大、而静息状态下心输出量减少需求降低。对于心衰病人来说，生理心脏本身能够提供的灌注量下降，需要额外的心室辅助装置进行辅助支持。在FDA公开的HVAD产品SSED报道中，装置在3种状态下（睡眠、苏醒、运动条件）提供的辅助流量分别为2、5、7 L/min。我们在可靠性试验中参考国外经验数据，并略微提高睡眠状态的灌注水平，以满足重度心衰患者的需要。最终确定测试条件为3、5、7 L/min。

1.2.3 前负荷与后负荷

心室的每搏输出量受到其前负荷和后负荷的影响。前负荷本质上是指心肌初长度。由于其确定困难，在实际中通常采用舒张末期，心室所承受的容量负荷或压力来表征。因为心室舒张末期压力与心房和静脉压力相近，所以也可以将心房和静脉压看作心室前负荷。后负荷指心肌缩短的对抗力，实际中则使用动脉血压来表示。对于离心式血泵来说，前后负荷决定了泵的压头（后负荷—前负荷）。压头在转速一定的条件下，直接对应流速。因此，规定可靠性试验的前后负荷是很有意义的。95%的心衰病人的平均左心房压为24 mmHg[9]，即血泵前负荷为24 mmHg。平均主动脉压则参考SSED数据，定义为80～100 mmHg。

1.2.4 顺应性和外周阻力

顺应性是指血管壁的缓冲能力，也是左心室后负荷的一个主要决定因素。左心室射血后，仅仅约1/3的血液流入至动脉系统以后的部分，其余2/3均储存在主动脉和大动脉中。当主动脉瓣关闭后，储存于主动脉以及大动脉中的部分血液继续向动脉系统的后续分支部分流动。因此，虽然心脏为间断性射血,但主动脉和大动脉的顺应性减小了整个心动周期中血液的压力波动，保证了血流的稳定。文献报道的佩戴心室辅助装置患者的血管顺应性在0.11～2.19 mL/mmHg 之间[9]。

外周阻力是外周血管对血流的阻力。血管阻力定义为血压梯度和血流量之比，与血管的内径有关，内径越小阻力越大。从已发表的文献来看[9]，人体的该参数变化范围较大，在9～20 mmHg·min/L之间波动。

1.2.5 心室压脉动量

心室压力的脉动量可以反映血泵转子所受的压力冲击，根据临床数据，心室压力最大值以及最小值的中位数分别为72 mmHg以及8.8 mmHg，即心室压力的脉动量为ΔP=72-8.8=63.2 mmHg，所以试验台的心室压力脉动量可以定义为ΔP＞60 mmHg。

2 可靠性试验平台的实现

2.1 可靠性试验平台构成

为了模拟前文介绍的试验设计，研发建立了相应的可靠性试验平台，见图1。

图1 可靠性试验平台原理图（a）和实际图（b）

试验台以电机为动力源，模拟心脏动作；利用单向阀模拟心室三尖瓣，控制溶液流向；利用比例阀模拟全身阻尼；利用顺应腔（有机玻璃）模拟血管顺应性；利用静脉腔模拟（有机玻璃）静脉顺应性；为模拟人体体温，采用加热棒、温度传感器、温控器组成温度控制系统；试验台可以采集心室压力、主动脉压力、入口压力、全身流量和泵流量等信号。系统测试液体采用0.9%浓度的NaCl溶液，水温控制在37℃±2℃，为了抑制微生物生长，系统管路内加入紫外光杀菌器。测试系统配备UPS备用电源，备用电源至少需提供4 h供电。系统通过测试软件实时记录血泵的转速、流量、功耗以及系统的水温、压力等相关信息，除此之外，测试软件还需控制血泵转速、天然心脏搏动频率等参数每天进行3次调整以此来模拟人在一天中的各种活动状态。

2.2 可靠性试验平台的验证

以日常活动状态下的测试数据为例，其可靠性测试负载测试结果，见图2。由图可见，左心室的压力（LVP）范围为大约0～110 mmHg，左心房压压范围大约为0～40 mmHg，其平均值在24 mmHg，这与我们要求的人体负载相符合；而主动脉压力在90 mmHg附近上下波动，脉压大小为大约20 mmHg。同时，由于主动脉及大动脉的顺应性，主动脉压力的波动远小于左心室，保持了主动脉压的平稳性和连续性。主动脉压力波形与模拟左心室压力波形的具有一个相位差，这是由于压力波形从心室传递到主动脉需要一个过程，此现象在人体中及体外模拟循环系统中都是确实存在的。此外，由主动脉和心室压力波形可以知道心动周期大约为0.85，即心率约为70。

图2 苏醒状态下左心房压（LAP）、左心室压（LVP）和主动脉压（AOP）实测波形

3 接受准则

接受准则用于定量描述可靠性试验成功与否，是可靠性试验规范的核心内容。主要包括过程中的接受准则和过程后接受准则。过程中接受准则主要针对试验中可能的故障模式进行识别和分类，并确定危险等级和合格标准。过程后接受准则主要考虑系统的基本性能是否可靠性试验后予以维持。

3.1 试验中的接受准则：故障模式分析

依据故障对心室辅助装置直接或间接的影响，试验中接受准则按危险等级（严酷程度）把故障分为4类，分别是灾难性故障、致命性故障、临界性故障以及轻微性故障。若发生了灾难性故障和致命性故障，则认为可靠性试验失败。对于所发生的临界性故障和轻微故障，则应把分析找到故障问题在结果中明确列出出现频率。

3.1.1 灾难性故障

失去系统功能的故障定义为“灾难性故障”。如果此故障发生在临床上的话，有可能给患者造成严重的难以恢复的损伤，甚至造成死亡。将血液泵或控制器发生故障导致血液泵停止运转定义为灾难性故障。一般认为，灾难性故障状态的发生应是极不可能的，应进行全面评估。具体故障模式表现如下：如果在可靠性试验中发生旋转失效及相关问题，且重启或更换控制器仍然无法恢复工作，则属于灾难性故障。此类风险预示着无法帮助心脏完成泵血功能，在实际使用中应该是绝对禁止的。

3.1.2 致命性故障

系统无法安全稳定地实现功能的故障定义为“致命性故障”。如果此故障发生在临床上的话，有可能给患者造成损伤，甚至造成死亡。致命性故障状态的发生也是不被允许的。具体故障模式表现如下：

（1）关于血液泵转速及流量（潜在血液泵故障）的考虑：正常条件下，心脏骤停导致脑死亡的可能性也会随着时间延长而急剧上升。在心脏骤停1 min以内做造成的脑死亡率在10%以下；4 min内，脑死亡率在40%左右；6 min脑死亡率在60%左右；到了8 min内，脑死亡率已经超过80%，并且可能已经“脑死亡”；在10 min以上，脑死亡率几乎为100%。基于以上考虑，将平均8 min流量作为评价系统致命性故障的指标。

作为闭环控制系统，实际转速应该和设定转速保持一致。由于为了模拟天然心脏搏动的实际情况，在耐久性试验中，脉冲流会对血泵反复冲击，从而会导致实际转速发生偏离，正常条件下，电路会不断的进行自适应调整控制从而保证转速在一定范围内波动，但如果瞬时转速偏离目标值过多且无法调整，则预示着可能存在控制风险。因此，将瞬时转速和流量也作为评价系统致命性故障的指标。

（2）关于功率（潜在血液泵故障）的考虑：正常情况下输入功率根据输入输出压力差有所波动，波动程度随压力差大小变化。但如果出现泵体无明显噪音或抖动，但功率急剧增加的情况，则预示着泵体内可能出现转子剐蹭、泵体共振等非正常状态。这样非正常状态最后很大概率会向器件损毁等方向发展。因此，将功率超出范围同样定义为致命性故障。

（3）关于化学腐蚀（泵体有材料析出）的考虑：泵体材料析出在循环液中。正常条件下，循环液被密闭在血泵流道内，且不会有其它材料析出，如果循环液中检测出其它铁磁性材料离子，或者其它金属离子，则预示着泵体的密封性出现问题，循环液接触了磁钢等非预期部位，并腐蚀了相应金属。这种风险可能无法立刻体现出来，但随着时间的推移，对产品产生的影响也是致命的。

3.1.3 临界性故障

将暂时不会造成患者的损伤，但如果不及时处理，也可能最终伤及患者的故障定义为临界性故障。因此，此类故障在评估时需要将出现的次数纳入统计范围，如果出现频率过高，则可能上升为致命性故障。具体故障模式表现如下：安全备份系统失效，系统能力下降或轻微伤害、血泵温度失控、主电池故障、其它报警、瞬时压力变化超出报警阈值、控制器硬件故障，但不影响驱动泵功能。

3.1.4 轻微性故障

将会引发计划外维护，但不足以严重到导致伤害的失效定义为轻微性故障。具体表现如下：控制器显示屏颜色或亮度发生变化，但不影响观测；电缆线颜色发生变化。轻微性故障状态的发生是可能的，在分析时应考虑系统的故障对其它系统或功能的影响。

3.2 可靠性试验后的接受准则

可靠性试验及其后进行的性能（失效）分析工作是产品可靠性分析的一种重要途径。在以往的心室辅助装置耐久试验相关报告中，研究者往往只重视可靠性试验中的相关测试数据，而忽略在可靠性之后对产品性能的分析。事实情况是，通过可靠性试验过程中及试验后及取得的产品试验数据，配合试验后的失效分析，能够掌握可靠性试验对心室辅助装置流体性能参数的影响以及长期工作对其造成的机械破坏程度。因此，在可靠性试验后建议进行如下方面的测试。

（1）压力流量曲线：特性曲线可以全面、直观、准确地表示泵的工作性能,是评价心室辅助装置最直观的资料。在可靠性试验后，通过与初期曲线进行对比，可以简单明了地了解装置是否存在性能下降等问题。

（2）泄漏量：在心室辅助装置可靠性试验后，由于泵体长期工作在高温和血液模拟液中，泵腔和密封环间隙可能受到腐蚀作用而形成了流道。导致从叶轮流出的一部分液体经泵腔流道流入外界，从而形成了泄漏。泵腔流道液体泄漏量对泵的效率、泵腔内液体压力分布及溶血效果都有很大的影响，因此讨论泵腔流道液体泄漏量很有意义。

（3）磨损：磨损失效是心室辅助装置运行过程中的常见故障,严重影响其运行的安全性、可靠性和高效性；建议试验后对各接触部件的外观、磨损痕迹宏微观特征的观察和硬度、化学成分测试，从而探讨转子部件磨损故障的性质、原因及影响因素。

4 结论

可靠性是心室辅助装置重要的固有特性，是影响佩戴者生命安全、决定佩戴者生活质量以及医疗费用的重要因素。由于心室辅助装置植入后所面临的环境参数比较复杂，心脏的搏动、每搏输出量和心输出量、前负荷与后负荷、顺应性、外周阻力、主动脉压脉动量是影响环境应力的关键参数，本文讨论并定义了可靠性实验中的以上参数的确定依据并给出了参考值。并根据以上数据，建立了脉动式的耐久试验台，完成了压力、流量等血流动力学参量的实时测量和记录，通过实验模拟了睡眠、苏醒和运动条件下血液循环系统的血流动力学特征，验证了耐久系统复制血液循环系统关键应力的能力。

同时，本研究给出了可靠性试验接受准则，并分析了心室辅助装置潜在的故障模式，并按照灾难性故障、致命性故障、临界性故障、轻微性故障对每一故障进行分类，讨论了可靠性试验后评价压力流量曲线、泄漏量、磨损的意义。

按照以上考虑设计试验并进行可靠性评价，能较为科学的模拟和遍历血泵在植入人体后所经受的人体全部环境应力冲击，且评价性准则包含了可能的所有故障状态，为心室辅助装置可靠性的科学评价奠定了基础。

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