用于心室辅助装置系统性能测试的标准化体外模拟循环系统研究

陈实，李澍，陈琛,，支梦竹，黄鹏辉，马云善，陈紫文，徐博翎

1.苏州大学 机电工程学院/生物制造中心 人工器官研究所，江苏 苏州 215000；2.中国食品药品检定研究院，北京 102629；3.苏州同心医疗器械有限公司，江苏 苏州 215000

引言

我国有2.9亿心血管病患者，患病率持续上升，占人口死亡原因第一位[1]。心力衰竭作为心脏病发展的严重阶段，不仅患者人数众多，而且病程发展难以通过已有药物及传统器械得到逆转，演变为终末期心衰后的两年死亡率男性为37%，女性为33%[2]。心脏移植是目前公知的重症心衰的最佳治疗手段，但是心脏的供体极为匮乏，无法成为惠及大众的现实治疗手段[3]。

心室辅助装置（Ventricular Assist Device，VAD），俗称人工心脏，是一种机械装置，能够替代或辅助衰竭的心脏提供维持正常生理条件的血液灌注量并且减低心脏的负荷。在美国等发达国家经过50多年研究，于本世纪初被美国FDA批准作为替代心脏移植的永久植入设备用于重症心衰的治疗，经过多种不同产品的数万例临床应用，表明采用旋转式血泵技术的VAD可以显著延长患者的存活寿命，两年存活率达到70%，同时可以显著提高患者的生活质量[4]。近10年来，随着临床经验的增加和最新一代VAD技术进入临床应用，显示出更好的治疗效果[4]。

VAD是流体机械的一种特殊应用，在所有心血管人工器官中是最复杂的动态机电系统，其与人体之间的动态响应决定了所能达到的治疗效果和安全性。进入临床试验前，VAD必须通过严格的体外系统性能测试。该测试是在一个模拟临床应用的环境下，对于VAD系统的最终设计进行的全面的性能评价。

模拟循环试验台（Mock Circulatory System，MCS）能够模拟人体循环系统的脉动流环境，重现循环系统不同生理条件下的血流动力学过程。1959年，人工器官之父Kolff在美国的克利夫兰医学中心建造了最早的MCS实验台[5]。1960年间，一些结构较为简单的MCS被使用于心肺机和IABP的体外测试[6-7]。1981年，宾夕法尼亚州立大学（Pennsylvania State University）的Rosenberg课题组设计的MCS，带有体循环和肺循环模块、动静脉顺应性和血管阻抗等元件，可以调整元件参数模拟不同的生理状态，其物理设计是今日许多MCS的前身[8]。我国在血流动力学实验台上的起步相对较早，四川大学在80年代即开发了用来测试人工瓣膜性能的MCS，是我国体外脉动流实验台的先驱[9]。

1970年间，德国亚琛工业大学（RWTH-Aachen University）的Helmut Reul课题组，开始使用MCS作为恒流式心室辅助装置和全人工心脏的测试平台[10]。四十多年来，随着人工心脏技术的进展，MCS除了用作为生机电系统响应和血流动力学研究的重要平台之外，也成为标准化评价VAD系统性能的有效手段[11]。将VAD接入MCS中联合运作，便可以在体外模拟VAD系统和模拟患者的相互作用，并模拟这两方任何一方的变化对另一方所产生的效应。美国食品药品监督管理局（FDA）明确建议MCS体外实验的结果是VAD进行动物实验前的重要指标，基于MCS的体外试验也已经成为ISO规范的一部分[12-13]。

ISO-14708-5对用于VAD体外性能测试的MCS特性进行要求：MCS要能够模拟人体血液循环系统及系统的各个组成部分；MCS的各个组成部分应该合理表征特定的病人群体的生理参数，包括血压、血流及顺应性，反映各个生理参数之间的基本关系；MCS能够模拟VAD性能变化对病人的影响以及病人生理参数的变化对VAD性能的改变，如在最小血流量、最大血流量、高血压与低血压等极端操作条件下，VAD性能的改变对MCS各个组成部分的血压、血流的影响。然而，标准中仅仅介绍了基本的系统组成和功能要求，研究者仍需吃透MCS在复现临床应用环境的参数定义和设计方法，从而能够科学有效且稳定的复现VAD系统运行时的环境条件。本论文通过研究发表的临床大数据，框定了MCS的最大工作范围，研制了一套用于标准化VAD系统性能测试的MCS，完成了该MCS的验证实验以及在标称条件下与VAD协同工作的实验。

1 材料与方法

1.1 MCS设计目标

为了要能够满足患者间体型、活动量等造成的不同血流动力学需求，VAD系统必须要能够在一定范围内的心衰生理条件下正常运作。生理条件是血泵的工作环境，变化范围由心率、心搏量、平均心房压（代表心室前负荷）、平均动脉压（代表心室后负荷）的改变调制标定。同时，病人的生理参数—血管顺应性和外周阻力—应当符合该生理条件下的正常范围。

通过收集已经发表的临床文献，得到心衰患者的生理参数和血流动力学参数（表1）[14-16]。其中，心率（Heart Rate，HR）、 心 搏 量（Stroke-Volume，SV）、 左 心 房 压（Left Atrial Pressure，LAP）、体循环血管顺应性（Systemic Circulation Vascular Compliance，SAC）和体循环外周阻力（Systemic Circulation Resistance，SVR）代表了MCS的相应设定参数，而血流动力学参数：系统总流量（Systemic Flow, Qs）、主动脉平均压（mean Aortic Pressure，AOPm）、LAP，则对应了性能测试的“评价指标”。值得说明的是，由于LAP约略等于中心静脉压，因此间接反映了人体循环系统的血容量，也就是心室的前负荷，因此作为血流动力学参数的同时也是系统的设定参数。表中的数值采用文献中平均值正负两个标准差换算得到涵盖群体95%的参数范围。

1.2 MCS系统组成与设计方法

本文研究的MCS是用于左心室辅助装置的体外性能测试，因此复现左心室驱动的体循环系统为系统设计目标。该MCS的系统组成示意图和实际照片，见图1，系统组成包括水力学回路、传感仪器、控制与数据采集模块。水力学回路是对应人体循环系统的实体部分，产生血压和血流等血流动力学参数。传感仪器、控制与数据采集模块则是通过数据采集系统和算法，采集、计算、显示水力学回路产生的参数结果。

表1 心衰患者的生理参数和血流动力学参数数值范围

图1 MCS的组成原理图（a）和试验台水力学回路部分的实际照片（b）

1.2.1 水力学回路

水力学回路包括心室模拟器（LV及其驱动）、模拟二尖瓣和主动脉瓣、SAC、SVR、静脉储液腔（SVC）、左心房（LA）等。心室模拟器是整个系统的循环动力源，心室（LV）由柔性膜片与刚性腔体构成密闭容腔（图2a），模拟左心室容积。柔性膜片在直线电机的往复运动作用下，产生运动及形变，引起左心室容积的变化。直线电机进程运动时与柔性膜片接触，模拟左心室的主动收缩机制。直线电机回程运动时与柔性膜片分离，模拟左心室的被动充盈机制。通过改变直线电机的运动行程、运动周期及进程与回程时间比分别实现模拟SV、HR及收缩舒张比（Sys/Dia）。模拟主动脉瓣和二尖瓣为被动元件，根据心室—动脉、心室—心房间的压力决定开关状态，保证循环系统中液体的单向流动。血管系统特征阻抗模拟升主动脉部分的血管阻力。由于体循环静脉系统顺应性很高，因此在一般MCS设计中，SVC为一个与大气联通的容器，用来模拟静脉腔储血的功能。

图2 心室模拟器运动机制（a）和血管顺应性室（b）的设计原理图

血管顺应性SAC表征血管中血流单位压力的变化引起的血管容积变化，定义见式(1)。物理设计模型，见图2b，用一活塞与顺应性腔体组成密闭容腔，容腔内有一定容积的空气。根据理想气体的状态方程，可以得出密闭气体的绝热变化的状态方程式(2)。

式(1)中，C为顺应性值，ΔV为体积变化量，ΔP为压力变化量。式(2)中，P0为密闭空气的初始压力，V0为密闭空气的初始体积，P1为密闭空气在绝热变化后的气体压力，V1为变化后的空气压力。由于V1=V0+ΔV，P1=P0+ΔP，将式(1)、(2)联立可以得出顺应性C简化近似计算式(3)。

式中，Vair为密闭空气容积，单位mL，Pair为大气压力，单位mmHg。

血管外周阻力SVR定义为式(4)：

式中，SVR为体循环外周阻力，临床常用单位WU（需通过单位转换系数得到常用单位dynes·s/cm5）；AoPm为平均主动脉压，单位mmHg；LAPm为平均左心房压，单位mmHg；CO为心排量，单位L/min。外周阻力的物理设计为一个可调节流阀对流量进行调节，一般流过节流阀两端的压力与流量的关系，见式(5)。

式中，Cv为流量系数，A为节流阀的过流面积，Pa、Pb分别为节流球阀两端的进口压力与出口压力，ρ为液流的密度，可知Q=CO，AoPm-LAPm=Pa-Pb。将式(2)与式(3)联立可以得到(6)。最后通过带入流量、压力等生理指标的要求，可以计算得到每个元件的结构尺寸。

1.2.2 传感仪器以及控制与数据采集模块

心室模拟器的线性电机使用linmot E1100-GP-HC控制器控制，控制器通信端与个人计算机通信端口连接。在控制与数据采集软件中给定特定生理条件下的心室运动轨迹曲线，控制器即下载该曲线，并据此控制电机动子往复运动。心室模拟器上安装有一个激光位移传感器，实时量测膜片位移，数据采集系统通过该数值计算出实际心搏量。4个压力传感器分别安装在LV、LA、SAC和SVC腔室底部，实时测量各部分的压力值，分别为LVP、LAP、AoP和SVP。其中LAP和AoP（左心房压和血管顺应性室——亦即模拟主动脉的压力）分别为心室／血泵的前、后负荷，其平均值为系统性能评价指标。2个流量计分别安装在血泵出口（SAC）以及SAC出口（SVC）的管道上，实时测量血泵输出流量（QVAD）和主动脉总流量（Qs），其中Qs为系统性能评价指标。

通过上述传感仪器（表2），经过数据采集卡（NI USB-6008，采样率1 K）将各型传感器的测量电信号转换为数字信号传递至计算机，应用Labview程序对采样信号进行滤波处理（低通滤波，频率为10 Hz）并进行实时分析和显示。

表2 MCS中各型传感器的主要性能参数

1.3 MCS 测试条件和步骤

1.3.1 平台性能稳定性测试实验

本文研究的MCS的测量参数按照ISO14708-5文件的要求，结合心衰条件的生理参数为依据，设定了MCS的测试条件矩阵。根据表1各参数的极大与极小值组合，框定出MCS需要模拟生理条件的最大范围。得到MCS测试条件矩阵 （表3）。在每一个条件下重复5次实验并记录数据，并进行系统误差的统计分析。

表3 MCS的测试条件矩阵

1.3.2 VAD辅助效果测试实验

左心室辅助装置的功能是将左心室中血流直接泵入主动脉，部分或全部代替左心室的泵血功能，为心力衰竭患者提供足够的血流量。本研究将表1中的均值定为“标称”心衰条件，并将VAD接入MCS进行VAD辅助心衰患者的体外性能测试，观察VAD辅助前后MCS的血流动力学参数的变化情况，判断VAD是否能够为心力衰竭患者提供足够的血流量。本研究以CH-VAD装置为例，标称生理条件参数（VAD辅助前）和启动CH-VAD辅助后，MCS各生理参数和血流动力学参数的目标值，见表4。

表4 标称心衰生理条件和VAD辅助后的目标值

2 结果与讨论

本研究设计的MCS的水力学回路平台外观尺寸大约为高750 mm，长400 mm，宽650 mm；整体尺寸小，各个元件模块化程度高，实验操作方便。实验平台覆盖全测试条件矩阵下的实验结果记录，见图3。

图3 MCS的生理参数和血流动力学参数

共60次实验，单一测试条件重复进行5次实验，数据采用5次实验的平均值±标准差的方式表示，虚线为目标值。在所有CO=1.5、5.5 L/min的条件下，实验平均值与目标值的平均方差分别为5%、2%。在所有LAPm=8、50 mmHg的条件下，实验平均值与目标值的平均方差分别为10%、1%。在所有AoPm=50、100 mmHg的条件下，实验平均值与目标值的平均方差分别为3%、2%。值得一提的是，LAPm由于绝对值低，敏感度较高，在10%的误差时的绝对差值小于1 mmHg。总体而言，60次实验的参数平均值和目标值的平均方差结果显示系统具有较好的稳定性和可重复性。

VAD辅助效果的实验结果记录，见表5，得到CHVAD能够在标称生理条件下，将系统灌注量由3.5 L/min提升到5 L/min，达到健康人的水平，因此满足心衰患者的辅助需求。辅助前后的各部位压力波形记录，见图4，可以发现CH-VAD能够将患者的动脉压回复至正常水平（图4a）。另一方面，CH-VAD也降低了动脉压力的脉动性，与连续流血泵的运行特性吻合（图4b、d）。

表5 VAD辅助效果实验结果

图4 VAD辅助前后，MCS各部位的压力波形和流量波形

3 结论

MCS作为VAD性能测试不可或缺的评价平台，具有重要的研究价值。本研究通过对临床文献的研究，得到具有代表性的心衰患者生理条件作为MCS设计指标，并采用极限值组合框定MCS 的测试条件矩阵，为MCS的标准化设计提供了依据。

根据此标准，我们研制了一套标准化、结构紧凑的MCS系统，并且对所有的测试条件进行了验证。从实验结果可知，MCS对模拟测试条件矩阵的准确性很高，误差很小，多次重复性效果很好。本研究选用了临床均值作为标称心衰条件对待测VAD进行了辅助性能试验，验证了待测VAD能够有效提供心衰患者足够的循环辅助。未来通过进一步扩充MCS的设计指标，将能够进一步模拟超出范围的极限生理条件，从而评价VAD系统设计之外的极端条件响应。此外，虽然本文中MCS是左心室辅助装置的测试平台，主要设计目标是复现体循环的血流动力学参数。但可以通过调整现有设定参数或修改部分设计从而模拟肺循环的血流动力学参数，扩展为右心室辅助装置的测试平台，为VAD体外系统性能验证提供全面的、科学的平台技术支持。

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