脑放疗时机的选择对非小细胞肺癌脑转移的疗效和生存期的影响

王喆 原娜 朱艳平

[摘要] 目的 探討非小细胞肺癌伴脑转移患者脑放疗的最佳时机及对患者疗效和生存期的影响。 方法 回顾性分析2013年7月～2015年1月在河北北方学院附属第一医院确诊为非小细胞肺癌伴脑转移的106例患者的临床资料，根据有无临床症状分为观察组（n = 54）与对照组（n = 52）。观察组在非小细胞肺癌伴脑转移后即开始进行脑放疗，而对照组则选择在脑转移后出现临床症状后开始脑放疗，观察两组患者的初始进展部位，并比较其疗效和预后。 结果 脑转移治疗后两组患者初始进展部位比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者近期疗效中客观缓解率与总有效率比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。两组患者治疗期间不良反应情况主要表现为血液学毒性、消化道反应、乏力等，不良反应分级多处于Ⅰ/Ⅱ级，Ⅲ/Ⅳ级者较少，组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。两组患者均获随访，随访时间3～24个月，中位随访时间为13.5个月。治疗前两组患者生活质量评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后1年及2年，观察组生活质量评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 及早行全脑放疗有助于延长非小细胞肺癌伴脑转移患者的生存期，而推迟脑放疗将对患者预后造成负面影响，应引起临床重视。

[关键词] 非小细胞肺癌；脑转移；脑放疗；时机；疗效；生存期

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（a）-0076-04

[Abstract] Objective To explore the best time of brain radiotherapy in patients of non-small cell lung cancer with brain metastases and its influence on the curative effect and survival time. Methods The clinical data of 106 patients diagnosed as non-small cell lung cancer accompanied by brain metastases in the First Affiliated Hospital of Hebei North University from July 2013 to January 2015 were analyzed retrospectively and they divided into the observation group （n = 54） and the control group （n = 52） according to the clinical symptoms. The observation group was carried out brain radiation after non-small cell lung cancer accompanied by brain metastases， while the control group was given brain radiotherapy after the clinical symptoms of brain metastasis. The initial progress parts of the patients were observed， the curative effect and prognosis were compared between the two groups. Results After the treatment of patients with brain metastases， there was statistically significant difference in the initial progress parts between the two groups （P < 0.05）. There were no statistically significant differences in the short term efficacy such as objective response rate and total effective rate （P > 0.05）. During the treatment period， the adverse reactions in the two groups were mainly hematological toxicity， gastrointestinal reaction and fatigue. The grade of adverse reactions was mostly in grade Ⅰ/Ⅱ level， Ⅲ/Ⅳ level was less， and there were no statistically significant differences between the two groups in Ⅰ/Ⅱ and Ⅲ/Ⅳ level （P > 0.05）. The patients were all followed up and the follow up time was 3-24 months， the median follow-up time was 13.5 months. Before treatment， there was no statistically significant difference in score of life quality between the two groups （P > 0.05）， after treatment for 1 year and 2 years， the score of life quality in the observation group were significantly higher than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion Early whole brain radiotherapy helps to prolong the survival time of patients with non-small cell lung cancer accompanied by brain metastases， delayed brain radiotherapy will have a negative impact on the prognosis of the patients， clinical attention should be focused on.

[Key words] Non-small cell lung cancer； Brain metastases； Brain radiation； Timing； Efficacy； Survival time

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺部常见的恶性肿瘤，统计显示[1]，NSCLC已居我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位，其中30%左右的患者均会发生脑转移。近年来，随着放疗技术的飞速发展以及全身治疗的日益完善，NSCLC脑转移患者的预后情况有了较大改善[2]。但目前有关脑放疗与全身治疗的时机先后，不同学者有不同观点，脑部放疗时机如何选择以及如何安排更有益于患者，目前尚无高级别的循证医学证据[3]。本研究探讨不同脑放疗时机对NSCLC脑转移患者治疗效果及生存期的影响，对脑放疗时机的选择进行探讨。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年7月～2015年1月河北北方学院附属第一医院（以下简称“我院”）收治的106例NSCLC脑转移患者的临床资料，根据有无临床症状分为观察组（n = 54）与对照组（n = 52）。两组患者性别、年龄、病理分型以及脑转移数目等资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准[4]：①经病理或组织学确诊为NSCLC，经头颅MRI或CT检查证实有脑转移；②先后或同时接受过全身治疗及放疗，可评价疗效；③预计生存期≥2年；④颅内具有其他可测量病灶；⑤对本研究知情同意者。

排除标准：①预计生存时间<4周；②妊娠或哺乳期患者：③临床资料不完整者；④合并精神疾病者；⑤伴有活动性感染及其他肿瘤者；⑥存在凝血功能障碍、肝肾功能障碍等放化疗禁忌证者。

1.3 方法

两组患者确诊为NSCLC脑转移后均接受相同的全身治疗方案，主要包括：铂类为主的双药、靶向药物、单药化疗（具体用药根据患者实际情况选择），放疗采用全脑放疗（WBRT）或立体定向放射外科（SRS）。即：①對所有患者行单纯全脑放疗，采用8 mVX线等中心水平对穿照射，DT = 30 Gy/10 f/2 W或者DT 40 Gy/20 Fx/4 W。对部分病灶数目≤5枚者在全脑放疗结束1个月内接受立体定向放疗（stereotaxie radiotherapy，SRT），45%～50%等剂量曲线，予10～15 Gy，中位剂量为13 Gy，单次照射。②化疗：采用含铂为主的方案（Taxol：135～175 rag/m2，d1；Alimta：500 mg/m2，d1；DDP：25 mg/m2，d1～3），21～28 d为1个周期，共2～4个周期。③靶向治疗：每日口服吉非替尼[AstraZeneca UK Limited（英国），生产批号：J20140142]250 mg或者厄洛替尼[F.Hoffmann-La Roche Ltd.（意大利），生产批号：H20120102]150 mg。观察组在NSCLC伴脑转移后即开始进行脑放疗（未出现明显临床症状），一般于全身治疗的2个周期内进行，而对照组则选择在脑转移后出现临床症状后开始脑放疗，一般于全身治疗结束后或全身治疗2个周期后进行。

全部患者放疗期间均给予20%的甘露醇（北京双鹤药业股份有限公司，生产批号：20170302）250 mL加地塞米松[上海现代哈森（商丘）药业有限公司，生产批号：1504141）]5～10 mg，静脉滴注，依据症状确定用药时间和剂量。

1.4 随访及生存期定义

通过电话、上门访视或门诊随访的方式进行，所有病例均在24个月完成随访，随访截至日期为2017年1月31日。生存期定义为从病理或细胞学确诊至死亡的时间。

1.5 观察指标

①观察初始进展部位，通过MRI、CT检查判定脑转移治疗后初始进展部位；②总有效率[5]：参照国际新的实体肿瘤疗效评价方法为评价标准，完全缓解（CR）：所有目标病灶均已完全消失，患者无任何异常不适，且此状态至少维持4周以上；部分缓解（PR）：患者所有基线病灶最大径之和减少>30%，患者偶有不适，此状态至少维持4周；病灶稳定（SD）：指基线病灶最大径之和有减少但<30%或有增加但<20%，无新病灶出现，患者无明显不适症状，维持4周以上；病变进展（PD）：指基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。于放疗结束后1个月根据头颅MRI肿瘤变化情况以及患者主诉进行评价。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，总有效率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。③不良反应发生率[6]：参照WHO不良反应5级分级标准，0度：无不良反应；Ⅰ度：轻度不良反应；Ⅱ度：中度不良反应；Ⅲ度：重度不良反应；Ⅳ度：有严重的并发症。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度和Ⅳ度为发生不良反应。④生活质量：采用Karnofsky（KPS）评分量表，得分越高，健康状况越好[7]。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者脑转移初始进展部位比较

两组患者脑转移治疗后初始进展部位比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者近期疗效比较

两组患者近期疗效中ORR与总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 两组主要不良反应情况比较

两组患者治疗期间不良反应情况主要表现为血液学毒性、消化道反应、乏力等，不良反应分级多处于Ⅰ/Ⅱ级，Ⅲ/Ⅳ级者普遍较少，但组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

2.4 两组生存质量评分比较

106例患者均获随访，随访时间为3～24个月，中位随访时间为13.5个月。治疗前两组患者生活质量评分比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；治疗后1年及2年观察组生活质量评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表5。

3 讨论

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中NSCLC发病率占肺癌总数的75%～80%。通常NSCLC晚期可出现全身多处转移，以脑转移较为常见，统计显示[8]，20%～40%NSCLC患者在疾病进程中都会发生脑转移。目前，其治疗仍以姑息治疗为主，但由于脑转移常伴有颅外转移，且据统计多发脑转移瘤占50%以上，以往单独应用局部治疗往往达不到预期效果[9-10]。近年来随着分子靶向药物治疗的快速发展，为NSCLC脑转移患者的预后恢复起到重要作用，且已有学者研究证实[11]，经过化疗和靶向治疗结合脑转移放疗较单独脑放疗对脑转移的发展有较好的控制，能有效改善患者预后。但由于脑放疗，尤其是全脑放疗将对患者神经认知功能造成不同程度的损害，并且同时进行全身治疗与脑放疗还会进一步加重毒性反应，部分学者认为脑转移患者可先进行全身治疗，待脑转移病灶进展后再进行脑放疗，因此，对于NSCLC脑转移患者的放疗时机选择仍存在较大争议[12-14]。

本研究中106例NSCLC脑转移患者，按照放疗时机的不同分为观察组（全身治疗的第2周进行）与对照组（全身治疗结束后或2周后进行），比较两组患者脑转移治疗初始进展部位发现，对照组颅内外转移数值相差较小，而观察组更倾向于颅外转移，这为临床治疗提供了一个较为明确的方向，积极控制瘤体向颅内转移，对延长患者生存期、提高临床疗效都有着至关重要的作用。进一步探讨两组疗效、不良反应与转归情况发现，观察组与对照组ORR分别为61.61%、57.69%，两组总有效率分别为77.78%、76.92%，两组ORR与总有效率相当，差异无统计学意义，提示早放疗能较高的控制NSCLC脑转移患者病情，从而提高治疗效果。其原因可能是由于脑放疗后破坏血脑屏障功能，使化疗药物能更容易透过血脑屏障达到脑部病灶，使放疗在控制脑内转移灶的同时提高了化疗的效果，并且全身化疗对原发灶和颅外转移灶起到了一定的控制作用，王洋等[15]、王柱[16]均在其各自的研究中得出结论，尽早进行脑放疗患者的中位生存时间较推迟放疗者有明显延长，证明了早期进行脑转移放疗的优越性与可行性。但本研究中，治疗有效率以及生存率均高于上述学者的研究成果，可能是因为早放疗对脑转移具有更好的控制率，且本研究所选患者均给予針对性放化疗方案，结合患者的实际情况合理调整，最大限度地提高了生存率，当然也不排除本研究所选样本量不多，存在一定的数据偏倚性。在不良反应方面，两组患者的毒性反应分级大多为Ⅰ/Ⅱ级，症状普遍较轻，大部分患者均可耐受，不良反应的发生率组间比较，差异无统计学意义。由此可见，早期开始脑转移放疗对患者的毒副作用无明显增加，此外，两组患者治疗前后KPS生活质量评分比较，差异有统计学意义。

综上所述，尽早开始脑放疗虽未在NSCLC治疗中显示出较大优势，但明显延长了患者的生存期，提高了患者1年和2年的生存率，且未提高放化疗不良反应的发生率，安全性较好。但由于本研究入组病例较少、随访时间较短，因此，对于NSCLC脑转移放化疗的效果，今后应结合时机的选择、远期疗效及晚期毒副作用开展前瞻性大宗病例的临床试验进行深入研究和总结。

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