两种不同黄体支持方案对人工周期FET妊娠结局的影响

赵考考，侯高林，孙秀芹

(山东省济宁市第一人民医院生殖医学科，济宁 272100)

人工周期是冻融胚胎移植(FET)常用的内膜准备方案，由于该周期无黄体形成，其黄体支持完全依赖于外源性孕激素支持。目前，黄体支持尚无固定、统一的方案，地屈孕酮和黄体酮注射液是国内大多数生殖中心常用的黄体支持药物，由于黄体酮注射液肌注时间长，病人常较痛苦、耐受性差，临床上急需一种更好的黄体支持药物。近年来，在欧美国家，黄体酮阴道给药已作为首选用药方式应用于黄体支持[1]。本研究在常规口服地屈孕酮前提下，探讨黄体酮注射液和黄体酮阴道缓释凝胶两种不同的黄体支持方案对人工周期FET妊娠结局的影响。

资料和方法

一、研究对象及分组

回顾性分析2014年5月至2018年1月在济宁市第一人民医院生殖中心行人工周期FET助孕的1 832个周期的临床资料。纳入标准：(1)年龄<40岁；(2)接受FET周期助孕；(3)均为人工周期准备内膜；(4)患者临床资料完整。排除合并子宫肌瘤、子宫畸形、宫腔粘连等子宫疾病患者以及存在卵巢肿瘤、卵巢功能减退、复发性流产、输卵管积水或男女双方存在染色体异常的患者。最终，366个周期纳入研究，并根据黄体支持方案的不同分为：A组(地屈孕酮+黄体酮注射液组，246个周期)和B组(地屈孕酮+黄体酮阴道缓释凝胶组，120个周期)。

二、研究方法

1.内膜准备和转化：所有患者于月经第2～3天来院就诊，开始给予戊酸雌二醇(拜耳，德国)口服，2 mg，1次/d×4 d；4 mg，1次/d×4 d；3 mg，2次/d×4 d。12 d后复查阴道超声，当内膜厚度≥8 mm时，即给予人绒毛膜促性腺素(HCG)4 000 U，肌肉注射，HCG注射第2日A组口服地屈孕酮(雅培，荷兰)20 mg，2次/d+肌肉注射黄体酮注射液(浙江仙琚)40 mg，1次/d；B组口服地屈孕酮20 mg，2次/d+黄体酮阴道缓释凝胶(默克雪兰诺，德国)阴道用药90 mg，1次/d。

2.胚胎移植和黄体支持：HCG注射第4天上午复苏冷冻的第3天胚胎，下午进行胚胎移植，所有患者移植1～3枚胚胎不等(仅对于个别年龄偏大且有移植失败史的患者移植3枚胚胎)。两组的黄体支持均持续至移植后14 d。移植后14 d检查血HCG和孕酮(P)，如HCG≤5 U/L则停止黄体支持；如HCG>5 U/L则继续黄体支持。戊酸雌二醇由原来的3 mg每天两次减为4 mg每天一次，其它药物使用不变。移植后28 d阴道超声见宫内妊娠囊者确诊为临床妊娠，如患者无腹痛或者阴道流血等先兆流产症状，两组均仅口服地屈孕酮20 mg，2次/d。移植后49 d行第2次阴道超声检查，如无明显异常地屈孕酮减为10 mg，2次/d，口服7～10 d停止。

三、观察指标

主要指标为两组患者的实验室及临床妊娠指标，包括：(1)种植率：种植率=孕囊数/移植胚胎数×100%；(2)生化妊娠率：生化妊娠率=生化妊娠周期数/移植周期数×100%；(3)临床妊娠率：临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%；(4)自然流产率：自然流产率=自然流产周期数/临床妊娠周期数×100%；(5)双胎妊娠率：双胎妊娠率=双胎妊娠周期数/移植周期数×100%。

四、统计学分析

采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示，组间比较采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者一般情况比较

A组与B组患者的年龄、不孕年限、基础FSH、基础LH、基础E2、体重指数(BMI)、移植日内膜厚度、移植优质胚胎数比较，均无显著性差异(P>0.05)(表1)。

二、两组间妊娠结局比较

B组的种植率、生化妊娠率及临床妊娠率均显著高于A组(P<0.05)，两组间自然流产率和多胎妊娠率比较无显著性差异(P>0.05)(表2)。

表1 两组患者一般情况比较(x-±s)

表2 两组妊娠结局比较(%)

注：与A组比较，*P<0.05

讨 论

随着IVF-ET助孕技术的不断发展，越来越多的患者有剩余的冷冻胚胎；此外，助孕过程中为避免卵巢过度刺激综合征的发生，或遇到子宫内膜薄、孕酮升高子宫内膜容受性降低以及患者个人原因放弃鲜胚移植等情况时均需要取消鲜胚移植，行全胚冷冻。有研究认为冻胚周期较新鲜周期能明显提高患者的临床妊娠率及胚胎种植率[2]。Shi等[3]开展一项多中心、前瞻性、随机对照研究发现，冻胚移植较鲜胚移植活产率高。FET常用的内膜准备方案有：自然周期、微刺激周期和人工周期，多数文献报道3种内膜准备方案在临床妊娠结局上无显著性差异[4-5]。由于人工周期有较强的可操作性及可控制性，且周期取消率低，因此，目前临床上人工周期在FET中的应用越来越广泛。

人工周期无排卵，黄体支持完全依赖于外源性激素的补充[6]。常用的黄体支持药物主要有：地屈孕酮口服药、黄体酮注射液、黄体酮阴道缓释凝胶。口服黄体酮使用简单方便，但是肝脏的首过效应常影响药物的吸收，导致药物浓度不稳定、生物利用率低，且部分患者可有头晕、嗜睡、恶心等不良反应[7]。肌注黄体酮由于经济实惠、吸收快、血药浓度稳定，目前仍是大多数生殖中心最常用的黄体支持药物，但是长期使用患者的耐受性差，且注射局部常出现疼痛、红肿、硬结、脓肿等不适[8]。阴道给予黄体酮制剂简单方便，无肝脏首过效应，黄体酮阴道缓释凝胶作为其代表药物，其凝胶内含有特殊基质，药物缓释，疗效持久平稳。

为减少药物的副作用及保持有效的黄体支持效果，国内大多数生殖中心采用两种药物联合使用进行黄体支持，目前关于口服联合肌肉注射给药和口服联合阴道给药的临床效果尚存在争议。2015年的一篇Meta分析结果显示黄体酮肌肉注射与黄体酮阴道缓释凝胶对IVF-ET后的临床妊娠率、继续妊娠率、流产率等并无显著影响[9]。曹羽明等[10]新近报道的一篇纳入了4 386例患者的Meta分析结果显示，采用肌肉注射黄体酮与阴道用黄体酮阴道缓释凝胶两种给药方式进行黄体支持，在改善患者的临床妊娠率、继续妊娠率，提高活产率和降低异位妊娠率、流产率等方面并无显著差异(P>0.05)，但是，黄体酮阴道缓释凝胶较黄体酮注射液副反应发生率较低，差异有统计学意义(P<0.05)。也有文献报道自然周期FET中两种黄体酮支持方案的临床妊娠结局无显著差异，但是在人工周期FET中黄体酮阴道缓释凝胶较黄体酮肌肉注射的生化妊娠率和临床妊娠率高，差异有统计学意义(P<0.05)[11]，这与许科等[12]研究结果一致。徐芳等[13]研究发现黄体酮注射液联合地屈孕酮、黄体酮阴道缓释凝胶联合地屈孕酮及黄体酮注射液联合微粒化黄体酮软胶囊3种给药方法对改善临床妊娠结局的差异并不显著，黄体酮阴道缓释凝胶给药方便、患者舒适度高，但是医疗费用高，与其他方式有显著性差异(P<0.05)。本研究发现人工周期FET助孕周期中，地屈孕酮联合黄体酮阴道缓释凝胶与地屈孕酮联合黄体酮注射液两种黄体支持方案的自然流产率、双胎妊娠率无显著性差异，但是黄体酮阴道缓释凝胶可显著提高临床妊娠率(P<0.05)，这可能与阴道给药的“子宫首过效应”使子宫局部药物浓度升高有关[14]，高浓度、持续平稳的孕激素可抑制子宫收缩，调节免疫细胞因子[15-17]，有利于胚胎着床。但本研究的不足之处在于仅研究了此两种黄体支持方案对人工周期FET妊娠结局的影响，未将自然周期、微刺激周期及新鲜周期患者纳入研究，且样本量较小，研究结果可能存在一定的偏倚，在后续研究中，我们将考虑上述因素，完善研究设计、扩大样本量进行深入研究，以期为临床应用提供更准确的数据参考。

综上所述，黄体酮阴道缓释凝胶联合地屈孕酮用于人工周期FET黄体支持不仅能够提高临床妊娠率，而且在一定程度上避免了患者因长期肌肉注射黄体酮产生的痛苦及多次往返医院注射的路途奔波，更加人性化，有一定的临床应用价值。