重视糖皮质激素在胆汁淤积性肝病治疗中的应用并文献复习

江西省南昌县人民医院（330200）龚小斌 杨成云 龙美

糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇，其作用有抗炎、抗病毒、抗休克和免疫抑制。目前，GCs在肝病治疗中广泛应用于自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝损害、胆汁淤积症及肝衰竭的早、中期。尽管GCs通过反复的临床应用，在部分肝脏疾病中特别是胆汁淤积性肝病中有一定的疗效。然而，若使用GCs时间过长，则易导致一系列并发症情况的发生，其中包括：继发感染和高血压、糖代谢紊乱和骨质疏松症及肥胖等[1]，故其临床应用上一直存在争议。如何有效、安全和经济地在肝病治疗领域中应用糖皮质激素，笔者长期关注这个问题。近些年来，我科应用各种剂型的GCs，小、中、大剂量，短或长疗程治疗多种类型肝病特别是胆汁淤积性肝病，取得了一定的效果。本文选取94例近些年来我科收治的“胆汁淤积性肝病”进行回顾性分析，并进行相关文献复习，旨在评估糖皮质激素（GCs）在肝病特别是胆汁淤积性肝病治疗领域中的疗效及安全性。具体分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月～2016年12月我科收治的94例“肝病”患者为本次研究资料，并对其进行回顾性分析，所有研究对象均符合中华医学会肝病学分会近期颁布“病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝损害、胆汁淤积症及肝衰竭”的诊断标准。对94例筛选病例按照是否应用糖皮质激素对其进行编号，分为治疗组和对照组两组，治疗组45例，对照组49例；其中治疗组中男34例，女11例，年龄17～79岁，平均年龄（42.32±6.67）岁，对照组男41例，女8例，年龄24～81岁，平均年龄（43.57±7.74）岁，疾病类型：病毒性肝炎32例，药物性肝病14例，酒精性肝病38例，免疫性肝病3例，肝衰竭7例，所选病例均存在“胆汁淤积症”。两组患者除性别外，在年龄、病情等因素比较，P>0.05，无统计学意义，可比性较强。

1.2 研究方法 患者入院后，治疗组、对照组患者均依据发病原因和原发病进行抗病毒、戒酒、停用相关药物、抗病毒、抗感染、降酶退黄及对症支持等内科综合治疗，并让患者注意休息，合理饮食，做到不要熬夜，同时忌辛辣食物等。治疗组加用GCs治疗，依据患者发病情况和临床经验采用短程冲击治疗或规律减量方案，种类、剂量、疗程不限。

1.3 观察指标 对两组患者治疗前、治疗后第3、7、14天的TBIL、DBIL、ALT、ALP、γ-GT的变化情况予以详细记录，并对两组的不良反应情况进行分析比较。

1.4 疗效判定 参考“胆汁淤积性肝病”的诊断和治疗的相关文献标准[2]，即：静注GCs TBIL 3天下降≥10%或7天下降≥30%判为激素敏感，静注GCs TBIL 3天下降＜10%或7天下降＜30%判为激素抵抗。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0分析研究数据，计数资料采用χ2检验；计量资料用（±s）表示，采用t检验；P＞0.05表示无统计学意义，P＜0.05表示有统计学意义，P＜0.01表示有显著统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗的肝功能变化对比分析①同治疗前相比，治疗组使用GCs治疗后3天、治疗后7天TBIL、DBIL、γ-GT存在显著性差异（P＜0.01），而对照组相应变化不明显。②分别比较两组患者治疗后3天与治疗后7天、治疗后14天TBIL、DBIL、γ-GT相应的变化，治疗组和对照组两组间指标均P＞0.05，表示无统计学意义。③同治疗前相比，治疗组使用GCs治疗3天，对ALT变化不大，而在治疗后7天、治疗后14天ALT变化明显，有统计学意义（P＜0.05）。详见附表1、2。

2.2 治疗组患者GCs治疗肝病的敏感度分析 经比较，45例治疗组患者，应用GCs治疗后，激素敏感34例，激素敏感率为73.33%，激素抵抗11例，激素抵抗率为26.67%。

2.3 两组患者治疗后不良反应，具体见附表3。

3 讨论

GCs具有强大的抗炎及免疫抑制作用，目前在自身免疫性肝病、重度酒精性肝病、药物性肝损害、胆汁淤积症等治疗领域已得到越来越多专家的认可，当前已逐步形成糖皮质激素治疗肝病的经验与共识。同时，长期或大剂量使用GCs存在代谢紊乱、水钠潴留、消化道出血、继发感染、骨质疏松等严重不良反应，其临床应用又多饱受诟病，争议性较大，然而这些争议无法对GCs给患者带来的巨大的收益情况进行否定[1]。

本研究分析显示，激素组临床激素敏感率为73.33%，稍低于其他相关文献[3]。

相比治疗前，治疗组使用GCs治疗后3天、治疗后7天TBIL、DBIL、γ-GT存在显著性差异（P＜0.01），而对照组相应变化不明显；但治疗后3天与治疗后7天、治疗后14天TBIL、DBIL、γ-GT相比较，两组间相应指标均P＞0.05，表示无统计学意义。本研究报道表明，早期TBIL、DBIL、γ-GT的变化情况对激素后续治疗能起到决定性作用，和相关文献报道内容相符[4]。本分析对照组部分病例治疗后3天、治疗后7天TBIL、DBIL、γ-GT甚至较治疗前有所上升，致使患者病程延长。此外，附表1显示，同治疗前相比，GCs应用3天，对ALT变化不大；而在治疗后7天、治疗后14天，同治疗前相比的ALT变化有统计学意义（P＜0.05），表示早期激素对ALT的作用不显著，对后续变化明显。

已有文献报道[3]激素停用后可能出现黄疸反跳，故使用要严格掌握适用症，尽量不要久用。本分析显示，两组均出现血糖升高、水钠潴留、高血压等副作用，可能与使用甘草酸二铵肠溶胶囊、异甘草酸镁注射液等甘草甜素类制剂有关。在有效预防的前提下，恰当使用激素具有较高的安全性。临床需对激素的应用时机予以严格控制，尽量及早实施，建议与核苷（酸）类似物抗病毒和抗生素、血制品和质子泵抑制剂等其他药物联合应用，但对中老年重型肝炎患者早期使用激素应该慎重[5]。

GCs在自身免疫性肝病中主张单独应用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤治疗，多数患者停药后病情复发，对复发患者建议终身小剂量糖皮质激素或硫唑嘌呤维持治疗。如治疗有效提示病情缓解，此时糖皮质激素剂量逐步减少，每1～2周减原剂量的5%～10%，减至最小剂量维持肝功能正常水平至少2年或以上。注意监测药物相关副作用。

附表1 治疗组患者治疗前及治疗后不同时间的指标对比[±s]

附表1 治疗组患者治疗前及治疗后不同时间的指标对比[±s]

TBIL（μmol/L） DBIL（μmol/L） ALT（U/L） ALP（U/L） γ-GT（U/L）治疗前 252.70±88.51 222.45±42.27 618.76±110.36 285.36±76.49 325.46±92.75治疗后3天 173.75±73.14 144.45±41.21 576.37±98.18 232.92±46.39 172.92±45.21治疗后7天 116.21±71.43 107.21±24.33 257.45±89.27 131.42±38.20 184.26±34.79治疗后14天 79.35±52.68 86.25±26.07 116.21±91.03 99.28±37.56 89.28±39.42

附表2 对照组患者治疗前及治疗后不同时间的指标对比[±s]

附表2 对照组患者治疗前及治疗后不同时间的指标对比[±s]

TBIL（μmol/L） DBIL（μmol/L） ALT（U/L） ALP（U/L） γ-GT（U/L）治疗前 242.80±92.76 202.95±56.73 675.36±90.53 291.66±71.03 307.86±81.05治疗后3天 238.79±89.41 191.75±41.31 526.37±92.37 262.31±51.63 282.52±56.38治疗后7天 216.61±91.03 147.21±44.28 298.25±79.21 155.72±58.34 231.77±39.48治疗后14天 159.35±63.01 103.34±31.26 166.91±75.46 110.28±34.26 119.15±49.12

附表3 两组患者不良反应的发生率对比分析[n(%)]

GCs可改善重症酒精性肝炎（伴HE或Maddrey评分>32）患者生存率（2010中国指南）；Maddrey评分≥32（最常用）或MELD评分≥21，特别是伴HE时，激素使用应慎重，治疗前最好能取得肝组织学诊断，中性粒细胞浸润提示早期或远期预后不良，但对GCs治疗反应佳。Maddrey评分<32或>54，或MELD评分<21；存在细菌或真菌感染、肾功能不全及消化道出血不宜应用。具体疗程根据Lille评分进行调整（7天时）；Lille评分≤0.45提示有效，可连续应用至多28d，在疗程结束时，一次性停用，或在2～4周内逐渐减量；Lille评分>0.45，提示对激素缺乏反应，可考虑提前结束，早期改用己酮可可碱。

胆汁淤积症特别是对伴PBC-AIH重叠综合征患者而言，GCs与UDCA联合应用是现下临床治疗该病症的主要手段，具体操作如下：初期给予UDCA单纯治疗，待治疗三个月后若未有良好的生化应答，则给予GCs配合治疗。0.5mg/（kg·d）为应用强的松的初始剂量，待ALT水平呈下降趋势后，医护人员可依照患者的实际情况，将药剂量逐渐递减，通常总疗程时间不低于半年，若患者需要长时间治疗，推荐应用小剂量类固醇药物进行治疗。

药物性肝受损，在药物诱导的胆汁淤积性肝病中，临床可对GCs的应用进行考虑，尤其是敏感性高、有免疫证据者，并且患者存在较重病情，目前临床报道主要集中在胆汁淤积型和混合型，但应监测其相关不良反应[6]。

肝衰竭用不用糖皮质激素？什么时间用？一直是肝衰竭治疗中争议最大的问题！

我国的《肝衰竭诊治指南》中单独对这个问题做了一个解释：目前在肝衰竭治疗中，临床对肾上腺皮质激素的实施具有一定的争议[6]。自身免疫性肝炎为非病毒感染性肝衰竭的适应症，建议临床选用泼尼松药物治疗，每日40～60mg。其他因素造成肝衰竭早期或前期，如果患者病情快速发展且未有并发症情况发生，如出血和严重感染等，临床则需要对药物的应用情况进行酌情考虑。

2017 EASL临床实践指南：《乙型肝炎感染的管理》中有这么一句话“较老的研究支持采用糖皮质激素治疗急性重症乙肝，但是，这些研究多数没有包含目前的抗病毒药物”。可见，对激素治疗肝衰竭，对于自身免疫性肝炎导致还是倾向于支持，但对病毒性肝炎导致仍没有明确的支持及使用方法等介绍。国内较支持GCs治疗肝衰竭的专家有王宇明，聂青和，甘建和等均有很多的研究文章[7][8][9]。

目前较一致的观点认为[6]，肝衰竭并非实施GCs的禁忌症，对应用最佳时机的严格控制是其关键。无具体情况、对GCs治疗予以常规做法，存在的风险性相对较大。只有做到对适应症的正确掌握，以及对GCs治疗的合理选择，才能使部分肝衰竭患者的生存时间延长。反之，若GCs应用不合理，不仅会对肝衰竭的治疗效果产生影响，而且还易导致病情恶化，使治疗疗效无法得到最大程度的发挥[8]。在早期阶段，大多数肝衰竭患者的肝功能分解与合成功能受损较为严重，能加快患者病情恶化，黄疸深，病情易进展为中期、晚期，所以针对肝衰竭患者，及早予以GCs治疗对其病情改善具有一定的推动作用。然而，当肝衰竭病症发展至中期，其病情能快速发展，为避免病情延展为晚期，对此疗法的慎重选用非常重要。并且，如果患者病情在早、中期阶段时发展相对缓和，则不建议临床实施激素治疗。如果患者病情在伴出血和腹水、肝性脑病和感染等晚期阶段，不宜使用激素治疗，特别是对病情为终末期患者而言，若应用激素药物治疗，那么则是弊多利少。

GCs应用于肝病领域已得到越来越多专家的认可，已逐步形成GCs治疗肝病的经验与共识。因此，笔者以为：①要正确认识GCs应用于肝病领域的临床意义，充分重视GCs在肝病治疗中的作用，有效利用好这个“武器”。②鉴于GCs长期或大剂量应用可能存在代谢紊乱、水钠潴留、消化道出血、继发感染、骨质疏松等严重不良反应，反对不分具体情况、常规给予GCs的做法。③GCs临床应用尽管饱受诟病，面临巨大的争议，但这些争议不足以否定GCs给患者带来的巨大的收益，在GCs应用上，不可“因噎废食”。④临床宜选择合适的治疗时机，严格把握适用症，正确制定治疗方案，规范使用是关键。⑤临床上应尽可能早期使用GCs，提倡和其他药物和治疗联用以有效预防GCs的不良反应，治疗中密切监测，及时处置，提高使用GCs的安全性。⑥肝病工作者加强学术交流，进一步深入研究，以便更多的经验及总结受惠于广大肝病患者。