姜黄素的临床应用及其药理作用机制研究

刘连栋 刘淑莲

摘 要：姜黄素是在1870年从姜黄中首次分离出来一种多酚类化合物，它的主要来源为姜黄根茎、姜科植物郁金根和天南星科植物等。关于姜黄素的生理、药理作用的研究取得了很大的进展。随着对姜黄素的深入研究，已发现其具有抗炎、抗氧化、调脂、抗病毒、抗感染、抗肿瘤、抗凝、抗肝纤维化、抗动脉粥样硬化等广泛的药理活性，且不良反应小。近几年发现姜黄素对人类多种癌症如肝癌，胃癌，乳腺癌具有化学预防和治疗作用，姜黄素作为抗肿瘤药物也日益引起人们的重视。

关键词：姜黄素；抗肿瘤活性；临床应用

目前，许多恶性肿瘤威胁着人类的健康，它们起病隐匿，进展快，易复发。初次诊断时已处于中、晚期，治疗难度较大。化学治疗是治疗恶性肿瘤的传统方法之一，而一般的化学药物治疗可造成严重的不良反应，甚至是致命的，且传统的化疗药物也易使癌细胞产生耐药性。因此需要进一步探寻一种安全有效的新型化疗药物以减少传统化疗药物所带来的不良反应。大量的临床前及临床研究发现姜黄素具有抗消化系统肿瘤的作用，本文就姜黄素抗肿瘤的作用综述如下：

1 姜黄素的理化性质

姜黄素为橙黄色结晶性粉末，有特殊臭味，味稍苦。不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙酮、冰醋酸和丙二醇，微溶于醚带淡绿色荧光。在碱性条件下呈红褐色。酸性条件下呈浅黄色，溶于浓硫酸呈黄红色。姜黄素是由两个邻甲基化的酚以及一个β-二酮组成，属于多酚类。这个β-二酮结构有烯醇-酮互变异构，但光谱结果证明姜黄素在固态和溶液中主要是以烯醇式存在。

2 姜黄素的药理作用

近年来姜黄素被证明是一种具有潜在预防和治疗作用如抗氧化、抗癌、抗炎、抗风湿、保肝和减少心血管事件的天然化合物。到目前为止，无任何报道姜黄素在动物和人类使用中是有毒性的。细胞癌变致大量炎性基因被持续激活，进而参与细胞的周期、入侵、生存、转移和血管生成。越来越多的研究发现，姜黄素通过抑制炎性反应过程，可用于包括肿瘤在内的多种慢性疾病的治疗。姜黄素通过一系列炎性反应递质，如细胞因子、趋化因子、活性氧（ROS）、癌基因的过度表达、环氧合酶（COX-2）、基质金属蛋白酶（MMPs）、转录因子（NF-κB）、信号转导及转录激活因子（STAT）和蛋白激酶B（AKT）等，影响肿瘤细胞的增殖、转化、侵袭、血管生成和药物抗性。

3 抗肿瘤作用

3.1 抗胃癌作用

胃癌是威胁人类健康的一种常见病。对于寻求胃癌有效治疗方式刻不容缓，姜黄素作为抗肿瘤药由于副作用小，日益引起人们的重视，故而对姜黄素抗胃癌活性以及机制的研究越来越盛。近几年姜黄素抗胃癌作用研究如下：

贺东黎等人发现姜黄素可以抑制胃癌干细胞的增殖，促进其凋亡，抑制干细胞中FoxM1及p-AKT的表达且PI3K/AKT信号通路阻断剂LY294002能够抑制胃癌细胞中p-AKT及FoxM1的表达，证明姜黄素可以通过阻断ATK/FoxM1信号通路抑制胃癌干细胞增殖并促进其凋亡。刘孝凤等人研究发现姜黄素作用于胃癌MGC803细胞具有明显的剂量-时间依赖关系，经姜黄素作用发现caspase3和caspase9活性上调，及Bcl蛋白表达量水平的下降，其认为姜黄素在体外对人胃癌MGC803细胞的增殖具有制作用，其促凋亡机制可能是通过调控Bax、Bcl-2、caspase3、caspase9蛋白来实现的。魏世平等人发现姜黄素治疗组瘤体中MMP-2 mRNA和CD44v6 mRNA的表达明显下调，结论姜黄素具有抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤转移的作用，其作用机制可能与下调MMP-2 mRNA和CD44v6 mRNA的表达有关。姜黄素治疗组瘤体中MMP-2 mRNA和CD44v6 mRNA的表达明显下调（P<0.05）。姜黄素具有抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤转移的作用，其作用机制可能与下调MMP-2 mRNA和CD44v6 mRNA的表达有关。

3.2 抗肝癌作用

姜黄素抗肝癌作用也比较显著。不仅通过抑制细胞NF-κB、COX-2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E和端粒酶活性等多个途径抑制肝癌肿瘤细胞的生长与增殖，李会宣等人研究发现，姜黄素能有选择的上调一些促使癌细胞凋亡相关蛋白的表达量，并且能下调一些抗凋亡蛋白的表达量，姜黄素可以通过激活JNK、抑制ERK和p38 MAPK信号通路诱导细胞凋亡。表明姜黄素可通过激活相关诱导细胞凋亡的通路进而增加凋亡蛋白的表达量，减少抗凋亡蛋白的表达量，从而诱导SMMC-7721细胞凋亡。经研究发现，ABT-737能抑制多种肝癌细胞的生长，但是，ABT-737在发挥抗抗癌细胞作用的同时会激活相关抗凋亡蛋白的表达，使抗癌疗效减弱，由郑锐年等人研究发现姜黄素能与ABT-737发挥协同作用，姜黄素通过活化ROS-ASK1-JNK通路增效ABT-737诱导肝癌细胞凋亡。HepG-2和HL-7702属于肝癌细胞的一种，可以通过抑制HepG-2细胞和HL-7702的增殖从而达到抗肝癌作用，近几年研究姜黄素抑制肝癌HepG-2细胞作用途径有了明显进展，研究发现姜黄素能明显的抑制HepG-2的增殖，并且呈时间-剂量依赖性，其作用途径由左清平等人研究表明姜黄素能通过抑制NF-κB信号来使HepG-2的增殖受阻。另有杨晓梅等人研究发现其也有可能与下调Notch1、NF-κB的表达有关。现有相关研究认为抑制HL-7702细胞增殖的可能作用机制有下调PIK/AKT/m TOR信号通路的活性有关，或者是激活AMP蛋白激酶有关。

3.3 抗食管癌作用

食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人。男多于女，发病年龄多在40岁以上。

姜黄素抗食管癌现有最新研究主要在于姜黄素对人食管癌Eca-109细胞的作用，现针对食管癌Eca-109细胞主要研究分为三个主要方面，一为由李秀娟等人经研究表明姜黄素通过上调肿瘤抑制基因，糖原合成酶激酶-3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶和的表达，抑制PI3K/Akt信号通路，从而抑制食管癌Eca-109细胞增殖。二为由金宇斌等人经研究发现姜黄素可以调控Eca-109细胞增殖，分化，凋亡，实验发现姜黄素对食管癌细胞Eca-109的抑制作用呈剂量-时间依赖性，GSK-3β的转录水平随着药物浓度的增加而加强。β-catenin、c-myc蛋白表达量随着药物浓度的增加而减弱。GSK-3β蛋白表达水平随着药物浓度的增加而加强。表明姜黄素可以抑制食管癌Eca-109细胞增殖，促进细胞凋亡。姜黄素可以上调Wnt信号通路中GSK-3β酶的表达、促进β-catenin蛋白降解，从而抑制c-myc基因的转录，抑制癌细胞生长，增殖。三为有研究发现长春新碱作用于食管癌Eca-109细胞其会出现多药耐药性，由孙晓冉等人经实验研究发现姜黄素对于长春新碱作用于食管癌Eca-109细胞出现的多药耐药性具有逆转作用，其通过增殖抑制率的大小来衡量姜黄素逆转多药耐药性的强弱，在实验过程中检测Eca-109/VCR细胞中P-糖蛋白及多药耐药相关蛋白的表达。发现其二者的表达量都下调，认为姜黄素具有逆转长春新碱的作用机制可能是通过下调p-糖蛋白级多药耐药相关蛋白的表达有关。

3.4 抗乳腺癌作用

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，在妇女仅次于子宫癌，它的发病常与遗传有关，以及40-60岁之间，绝经期前后的妇女发病率较高，仅约1-2%的乳腺患者是男性。通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常見的恶性肿瘤之一，乳腺癌男性罕见。

由赵轶峰等人研究姜黄素人乳腺癌细胞株BT549细胞凋亡的诱导作用及其机制，研究发现姜黄素抑制乳腺癌细胞株BT549细胞的增殖和诱导其凋亡可能与Wnt/β-catenin信号传导通路阻滞有关，并呈现时间-剂量依赖性。曹洪等人利用乳腺癌细胞株MCF-7为实验材料，通过不同浓度姜黄素或者是与姜黄素作用时间不同，讨论其剂量-时间依赖关系，检测热休克蛋白90αmRNA、热休克蛋白90α及磷酸化STAT3（p-STAT3）蛋白的表达，发现热休克蛋白90αmRNA表达下调，研究认为姜黄素可能通过STAT3信号途径，调控Hsp90α的表达，进而干预乳腺癌细胞增殖。另有研究表明Wnt通路在姜黄素诱导乳腺癌MCF-7细胞抑制、凋亡过程中Wnt通路具有重要作用。

3.5 抗胰腺癌作用

姜黄素可以调控miRNA的表达，进而改变了miRNA在人体内的表达量，姜黄素能使相关抗凋亡基因表达量降低，使半胱天冬酶家族蛋白表达量升高。在姜黄素与胰腺癌PANC-1细胞系作用中，姜黄素对抑制胰腺癌PANC-1细胞的增值具有时间-剂量依赖关系。

4 前景与展望

姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用被广泛应用于临床治疗中，而且对于姜黄素至今未有任何报导其有严重的毒副作用，而传统抗肿瘤药大都具有严重的毒副作用，这为研制新型抗肿瘤药开拓了一个新的思路，所以在今后的研究试验中，姜黄素作为抗肿瘤药物仍旧为研究的热点。