抗肿瘤抑制剂的分类与作用机制研究

刘连栋 刘淑莲

摘 要：肿瘤是一种基因病，并非是遗传的；恶性肿瘤生长迅速，无限增殖分化，威胁生命。抗肿瘤抑制剂药物的研究成为近几年来抗肿瘤药物研究的热点，本文整合国内外研究进展，现就抗肿瘤抑制剂的分类和作用机理进行分析和总结，并系统阐述肿瘤抑制剂的研究进展和发展趋势。

关键词：抗肿瘤；作用机制；抑制剂

1 前言

当前随着多种因素的影响，肿瘤的发病率逐年攀升，已是威胁人类生命健康的常见病、多发病。现如今的抗肿瘤药物在提高患者生存时间和改善生活质量方面取得了重大的突破性进展，但是这些抗肿瘤药物因选择性差而导致严重的毒副作用，同时耐药性的产生等缺点极大地影响了抗肿瘤药物的临床疗效。因此，只有对肿瘤的作用机制更加了解，生成相应的抗肿瘤抑制剂已经成为全世界科学工作者正在积极探索研究的重大课题。下面对目前已发现的几类抗肿瘤抑制剂及作用机制作一综述。

2 抗肿瘤抑制剂的分类

2.1 小分子激酶抑制剂

激酶在肿瘤细胞的生长、增殖和凋亡过程中起着重要作用，因此，研发相关的激酶抑制剂调控相应的信号转导通路已是现今抗肿瘤药物开发的趋势。以细胞信号转导通路中关键激酶为靶点的新型靶向药物，具有高效、低毒、特异性强的特点，成为当今抗肿瘤药物研发的重点。它们中绝大多数为酪氨酸激酶抑制剂，除此之外，还有丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂和蛋白激酶抑制剂。

2.1.1 酪氨酸蛋白激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）

酪氨酸激酶属于蛋白激酶（PTK）家族，按其结构可以分为两大类：受体酪氨酸蛋白激酶（receptor proteintyrosine kinase， RPTK）和非受体酪氨酸蛋白激酶（non-receptor protein tyrosine kinase， NRPTK）。

2.1.1.1 受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂机制

受体酪氨酸蛋白激酶 c-Met在细胞的增殖、代谢以及肿瘤的产生、转移、血管生成中扮演着重要角色，c-Met成为抗肿瘤治疗的重要靶点。研究表明c-Met 不仅在多种恶性肿瘤中有异常表达，调节着肿瘤细胞生长、侵袭、转移和凋亡过程，而且与多种膜受体间存在相互作用（cross-talk）。研究表明，c-Met与膜受体间的相互作用影响信号分子的作用，进一步影响肿瘤的侵袭、转移和新生血管的生成过程，从而导致肿瘤耐药性的出现。大量研究证实c-Met信号通路与肿瘤耐药性相关，这为多靶点激酶抑制剂的开发提供了理论基础。

目前针对c-Met通路的抗肿瘤治疗药物有两种：一种是抗HGF或c-Met的单克隆抗体；一种是针对c-Met的小分子抑制剂。

2.1.1.2 非受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂机制

非受体型PTK是细胞浆中的具有酪氨酸激酶活性的蛋白质。非受体型酪氨酸激酶蛋白（PTK）介导的信号传递在T细胞、B细胞、NK细胞和粒细胞激活的过程中发挥着重要作用，其基因结构或基因表达的异常是某些免疫缺陷性疾病和免疫增殖性疾病的发生原因。非受体型PTK在免疫淋巴细胞信号传递中的作用有两种：一是非受体型PTK在T淋巴细胞信号传递中阻止细胞磷酸化的作用；二是非受体型PTK在B细胞信号传递中阻止细胞磷酸化的作用。

2.1.1.3 蛋白酪氨酸激酶抑制剂的代表药物

美国FDA自2001年至今，已经相继批准了伊马替尼（imatinib，STI-571）、达沙替尼（dasatinib，Sprycel）、吉非替尼（gefitinib，Iressa）、厄洛替尼（erlotinib，Tarceva）、索拉非尼（sorafenib，Nexavar）、舒尼替尼（sunitinib，Sutent、拉帕替尼（laptinib，Tykerb）、尼洛替尼（nilotinib，Tasigna）和帕唑帕尼（pazopanib，GW-786034）9个小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）上市。

2.1.2 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂

丝氨酸/苏氨酸酶蛋白激酶Raf-1信号转导通路是近年来研究得最为活跃的信号传导通路之一，该通路广泛参与了细胞的生长、分化、凋亡和耐药等过程， 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf-1抑制剂分子结构是一种双芳香基的脲类，与传统的化疗药物不同，它选择性阻断丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf-1，具有广泛抗人类肿瘤活性，还具有良好的口服生物利用度和低毒性。

2.1.2.1 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂作用机制

细胞周期蛋白依赖性激酶-5（cyclin-dependent kinase-5，Cdk5）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，參与神经细胞生长发育和信号传导调控。细胞周期调控、转录起始和某些特定代谢级联反应控制等过程都需要Cdks参与调控。Cdk5k可以调控肿瘤的迁移、发生、分化、凋亡、和转录过程。其中Cdk5除了可以调控细胞迁移，还可以调控细胞伪足的生成，抑制癌细胞浸润。实验证明，抑制Cdk5的活性可以显著降低胰腺癌细胞的生长和转移。

2.1.2.2 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂代表药物

2013年FDA批准的达拉非尼（Dabrafenib，Tafinlar?，GlaxoSmithKline）属于嘧啶胺类化合物，用于治疗转移性黑色素瘤和不适合手术治疗的黑色素瘤患者。

2.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitor， HDACi）作为一种高效低毒的靶向抗肿瘤药物正日益引起人们的广泛关注。

2.2.1 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂作用机制

目前已知组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase， HDACs）调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平，从而达到调控基因表达的目的，以逆转变异细胞表型、抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和/或凋亡。一方面，HDACi可通过对核心组蛋白的乙酰化，调整染色质结构来实现对全基因表达的影响，即：染色质重塑；另一方面，HDACi通过对参与信号转导和转录的非组蛋白的乙酰化来影响基因的表达，进行其特有的“肿瘤转录治疗”。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以引导肿瘤细胞生长停滞、分化和凋亡，是很有前途的癌症治疗药物。HDACi选择性作用于变异细胞，除了诱导靶细胞周期阻滞、促分化、诱导凋亡外，还诱导机体的抗肿瘤免疫反应。与传统的化疗药物相比，用HDAC抑制剂对血液和实体肿瘤进行治疗，显示了良好的疗效，副作用很少，具有较大的优势。然而，HDAC抑制剂作为一种新型的靶向抗癌药，其机制尚待进一步阐明。

2.2.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂代表药物

HDAC抑制剂具有很好的抗肿瘤活性，能抑制多种肿瘤生长，根据其结构特征，大致可分为四大类：①异羟肟酸类：vorinostat，TSA，belinostat 等；②苯甲酰胺类：MS-275和mocetinostat等；③环肽类：depsipeptide（FK228）和Trapoxin等；④短链脂肪酸：丙戊酸（VPA）等。

2.3 血管生成抑制剂

血管生成抑制剂与传统的化疗药物抑制肿瘤细胞相比，能够直接抑制血管生成，这将在抗肿瘤转移方面有广阔的前景。

血管生成抑制剂的作用机制：

肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因。根据肿瘤血管生成理论，当实体肿瘤直径>2 mm 时需诱导新的血管生成以获取血供，否则肿瘤将会因缺血、缺氧而坏死，因此血管生成抑制剂有很好的疗效。血管内皮生长因子（VEGF）是作用最强、特异性最高的促血管生成因子，并且目前成熟的抗肿瘤血管生成靶点只有血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）号传导通路。根据血管生成抑制剂作用靶点不同，将其分为以下8种：

①直接作用于受体酪氨酸激酶（protein-tyrosine kinases，PTK）抑制剂；②直接作用于核酸（RNA）的抑制剂；③直接作用于 VEGF的抑制剂；④作用于基质金属蛋白酶抑制剂；⑤直接作用于新生血管内皮细胞的抑制剂；⑥作用于整合素蛋白的拮抗剂；⑦非特异性血管生成抑制剂；⑧天然药物及其成分中具有潜在抑制血管生成的物质。在所有的抗血管生成抑制剂中，PTK 抑制剂和中药占主要的优势，由于多数PTK抑制剂对多种PTK靶点有抑制作用，因此抗肿瘤活性较高，同时也会产生一些不可预知的不良反应。

2.4 肿瘤坏死因子α抑制剂

肿瘤坏死因子（TNF）α是一种在多种生物效应中起作用的细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞和胸腺依赖淋巴细胞产生，分为溶解型和膜结合型。

TNFα抑制剂作用机制：

TNFα通过与其受体（TNFR）特异性结合引起一系列细胞因子改变，进而实现促细胞生长和程序性细胞死亡并促进牙周炎、种植体周围炎以及局限性肠炎和类风湿性关节炎等疾病发展的作用。TNFα抑制剂分为大分子抑制剂和活性小分子抑制剂，而大分子抑制剂主要由单克隆抗体类和其他蛋白质类组成。活性小分子抑制剂主要包括TACE抑制剂和P38促丝裂原激活蛋白激酶（mitogen- activated protein kinase，MAPK）抑制剂。但其作用机制依然在研究过程中，有许多问题尚待解决。

2.5 聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（poly（ADP-ribose）polymerase，PARP）抑制剂

PARP是当今癌症治疗的一个新靶点，其能够催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD +）轉移至各种受体蛋白。

PARP抑制剂作用机制：

PARP参与DNA修复和转录调控，不但在调节细胞存活和死亡过程中具有关键作用，同时也是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子。PARP在碱基切除修复的DNA单链缺口（SSBs）修复中具有关键作用，抑制其活性能够增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果。大量的临床试验证明：该类药物毒副作用小、效果明确且短期耐受性良好，对于癌症治疗前景广阔。PARP在DNA损伤的识别和信号传导过程中具有非常重要的作用，PARP 抑制剂能选择性杀伤DNA同源重组修复缺陷型肿瘤细胞。

3 前景展望

癌症的靶向治疗已经是该研究领域的一个热点，其应用前景非常广泛，靶向药物有酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂、mTOR 信号通路阻断剂以及表观遗传途径干预等，靶向药物对正常细胞的影响相对较小，因此具有很好的应用价值。只有对肿瘤的作用机制了解的更多更彻底，才能设计出疗效好，生物利用度高，毒性小的抗肿瘤抑制剂药物。经调查研究，近年来进行多个药物的联合应用和针对某通路多靶点的药物的开发研究已成为趋势。