益生菌在新生儿的临床应用进展

李红姣

【摘 要】新生儿具有免疫功能低下，肠道功能不成熟，肠道菌少等特点，益生菌作为有益于宿主健康的微生物，具有调整肠道菌群，促进胃肠功能和免疫调节作用，益生菌在新生儿的临床应用日益广泛。现就益生菌在新生儿黄疸、坏死性小肠结肠炎、喂养不耐受、腹泻的防治、过敏性疾病的防治、晚发性败血症及真菌感染的预防等临床应用和研究进展作一综述，以能更好地了解和合理应用益生菌。

【关键词】益生菌；新生儿；临床应用

【中图分类号】R151 【文献标志码】A 【文章编号】1005-0019（2018）10-289-01

近年来随着新生儿科的发展突飞猛进，人们对肠道微生物与人类健康的深入研究，益生菌在新生儿科领域的临床应用日益广泛。新生儿由于自身发育的原因，具有免疫功能低下，肠道功能不成熟，肠道菌少等特点，更适宜于益生菌的应用。国内外学者对益生菌在新生儿的临床应用进行了深入的研究，现就此作一综述。

1 益生菌的定义及种类

益生菌是指给予一定数量的，能够对宿主的健康产生有益作用的活的微生物。目前国内使用的益生菌制剂有20余种，主要有双歧杆菌、乳杆菌、酪酸杆菌、布拉酵母菌、肠球菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌等[1]。

2 新生儿消化道特点

新生儿具有免疫功能低下，肠道功能不成熟、肠道菌种和数量少等特点。新生儿肠管较长，肠粘膜细嫩，血管绒毛丰富吸收力好，通透性高，利于吸收母乳中的免疫球蛋白，但对其它蛋白分子（牛乳、大豆蛋白）产生过敏反应。新生儿刚出生时肠腔无菌，出生后从母体阴道及环境中获得微生物，随出生时间的推移而出现肠道菌群的转化，以维持消化道稳态。因抗生素治疗、配方奶或母乳强化剂的应用，住院环境和剖宫产均抑制双歧杆菌和拟杆菌生长[2]。正常消化道微生物的改变可使致病菌定植各细菌移位，出现消化道的损伤，并抑制正常菌群及其代谢产物激活免疫细胞、抑制免疫反应。

3 益生菌的应用

3.1 新生儿黄疸 新生儿黄疸主要与胆红素生成增多，肝细胞摄入和结合，排泄胆红素不足，胆红素肠肝循环增加等有关。临床上无论使用细菌类或真菌类益生菌制剂均能增加肠道内正常菌群数量，减少有害菌，胆红素被增加的正常菌群还原成粪、尿胆原随粪便排出体外，有益于黄疸的消退[3]。肠道内正常菌群还能分解发酵为有机酸，降低肠道PH值，降低β-GD活性，促进胃肠蠕动，利于排便，减少胆红素的肠肝循环。益生菌能有助于预防肠道菌群紊乱及细菌和内毒素移位，修复肠粘膜屏障，促进胆汁排泄等作用[4]。因此益生菌对晚期新生儿的肝胆疾病引发的黄疸亦具有治疗作用。光疗是新生儿结合胆红素血症最安全有效的治疗方法，辅以益生菌，通过上述作用机制能减少或缩短光疗时间。

3.2 新生儿坏死性小肠结肠炎 新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是新生儿常见死亡原因之一，主要发病因素有早产、感染、缺氧缺血、喂养不当、损伤、免疫因素等[8] 。主要通过影响肠粘膜局部缺血，肠蠕动减弱，食物积聚肠腔，影响肠道功能并导致细菌繁殖。大量研究显示益生菌有益于NEC的预防治疗，可降低早产儿NEC的发生率、病死率及NEC的严重程度，针对NEC患儿，益生菌可缩短其病程及腹胀时间[5][6][7]。益生菌的作用机制与抑制致病菌定植、维持肠道粘膜完整性，直接抗菌效应及免疫调节功能均有关。益生菌除能增加抗菌物质的生成外，还可起到增加胃肠道上皮屏障完整性、餐后肠细膜的血流的作用。益生菌通过直接或间接调节方式影响多种免疫细胞的功能，起到免疫调节和控制炎症进展的作用，这些作用主要与调节淋巴细胞、树突状的细胞（DC）有关[9]。

3.3 喂养不耐受 新生儿喂养不耐受主要表现为反复呕吐、胃潴留、腹胀等。早产儿喂养不耐受发生率比足月儿高，与早产儿胃肠消化吸收功能不成熟、吸吮吞咽能力差，生后肠道菌群未能正常建立有关。喂养不耐受的发生将延长肠外营养时间，增加感染、胆汁於积、肝脏损害等并发症。口服益生菌可增加肠道内正常细菌数量，促进正常菌群的建立，可刺激胃动素和胃泌素分泌增加而促进胃肠蠕动，减少喂养不耐受的发生。Rojas等[10]，通过研究表明益生菌可缩短达到全腸内营养时间，降低喂养不耐受的发生率。喂养不耐受的改善又可促进肠道内菌群的建立，有利于肠道内营养的吸收，促进新生儿早期生长发育。DiBar to Lomeo等[11]提出益生菌调节早产儿消化道微生物组成，诱导微生物-肠-脑轴的信号通路的改变而促进大脑发育，大脑可反之释放影响免疫功能的神经递质，降低皮质醇水平，调节消化道运动及通透性，影响消化道发育。

3.4 新生儿腹泻的防治 腹泻病应用益生菌在临床工作中已成为常规治疗。临床研究结论基本一致：特定的益生菌能够减轻腹泻严重程度，缩短病程，降低并发症发生的风险[12]。新生儿由于消化系统发育不成熟，抗体抵抗力差，肠道正常菌群未完全建立，易出现腹泻病。随着广谱抗生素的广泛应用，新生儿抗生素相关性腹泻日益增多，长期使用抗生素会对肠道菌群的稳定性产生不利影响。有研究认为新生儿在应用抗生素治疗疾病的同时使用益生菌可以预防抗生素相关性腹泻，安全性较好。但仍需更多的临床试验加以验证。

3.5 过敏性疾病的防治 益生菌通过影响免疫细胞起到免疫调节和控制炎症进展的作用，从而降低变态反应性疾病的发生率，减轻症状起到防治作用。益生菌激活巨噬细胞，提高分泌型SIgA的水平，促进T细胞，巨噬细胞产生细胞因子增加抗炎介质的产生，降低促炎介质的产生[13]。益生菌在防治湿症、过敏性红斑、牛奶过敏等疾病中得以应用。

3.6 晚发型败血症的预防 早产儿消化道发育不成熟且微生物定值异常导致消化道损伤，免疫力低下，易出现病菌定植至全身播散而引发晚发型败血症。许多研究发现益生菌明显降低早产儿晚发型败血症的发生率。但目前也有少量研究发现益生菌对预防早产儿晚发型败血症无效。Jacobs等[14]将早产儿（胎龄<32周，体重<1500g）随机分为益生菌组（548例），从生后>2h内至出院或纠正胎龄至足月给予益生菌，对照组551例未给予益生菌。结果发现益生菌组明显降低胎龄>28周早产儿晚发型败血症的发生率（5.5%vs10.8%），对胎龄<28周早产儿却未见明显影响（24.7%v23.4%）。益生菌在早产儿晚发型败血症的预防上值得进一步研究实践。

3.7 真菌感染的预防 早产儿抵抗力低，容易出现消化道真菌感染定植，故临床上有预防性使用全身抗真菌藥物，但因抗真菌药物的副作用大，未能得到广泛应用，而益生菌的预防使用相对更安全有效。Roy等[15]通过112例极低出生体重儿对比，益生菌组粪便真菌定植量明显减少，晚发型败血症发生率降低，白色念珠菌和光滑念珠菌感染发生率降低，住院时间及达到全胃肠喂养时间亦缩短。也有研究分析表明，益生菌不能降低侵袭性真菌感染的风险。由于相关报道少，尚无充分证据表明益生菌可预防侵袭性真菌感染。

4 益生菌的安全性

随着益生菌广泛的临床应用，其安全性也受到关注，主要是能否引起感染和耐药性的问题。目前全球范围内没有益生菌引起严重毒副反应的报道，国内未见到使用益生菌引起感染和耐药性的报道，对于益生菌对早产低体重儿的安全性，国内文献几乎没有明确提及副反应，国外对此意见不一致。

5 益生菌应用的注意事项

5.1 益生菌的特殊性 益生菌具有多种不同的菌株，相同种属的菌株治疗作用具有差异性，不同的菌株发挥作用所需的剂量不同，同一菌株对不同的疾病所需的剂量也不同，单用或联用益生菌的疗效也可能不同，均需进一步的研究。

5.2 与抗生素合用的问题 益生菌一般避免与抗生素同时使用，若需同时使用抗生素，应与益生菌间隔2-3小时以上，并加大益生菌用量。少数益生菌对抗生素不敏感，同时使用不影响疗效，如布拉酵母菌、酪酸梭菌和芽胞杆菌[1]。

5.3 个体化 不同的个体，不同的疾病，不同的时间和环境，在益生菌的选择上应注意不同的菌种和剂量。各种疾病均有相应的推荐益生菌[1]。益生菌相关性感染在艾滋病等免疫功能受损的特殊人群中应用时要引起重视。

5.4 益生菌的存放与服用 益生菌是活的微生物，应在 2-8℃环境存放。服用时应避免开水溶化，与蒙脱石散剂、抗生素等不能同时服用，与铋制、鞣酸、药用碳等抑制、吸附活菌的药不应合用。

6 展望

益生菌可促进新生儿正常菌群的建立，改善消化道状况，起到免疫调节作用，促进新生儿生长发育，但其用法、用量、最佳使用时间及疗程尚不统一，尤其对胎龄<28周的超低体重儿及免疫缺陷人群的安全性及远期影响还需深入研究，对所使用益生菌的安全性还需进一步监测。

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