利拉鲁肽对2型糖尿病非酒精性脂肪性肝病患者肝脂肪含量及血浆脂联素、FGF-21的影响

唐宝康，叶炳华*，史爱梅，戚文群，李伯堂，陈国华

（泰州市第三人民医院1.内分泌科，2.超声科，3.检验科，江苏 泰州225321）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在肥胖症和2型糖尿病患者中的患病率为50%～70%［1-2］。NAFLD是肝硬化和肝细胞癌的危险因素［3-4］。此外，伴有NAFLD的2型糖尿病患者血糖极难控制，并且比无NAFLD的患者更易发生心血管疾病［5］。因此，关注2型糖尿病和NAFLD的治疗可能使这部分患者更好地获益。

降血糖药物利拉鲁肽为胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP1）受体激动剂。研究显示，该药能降低血脂、肝脏脂肪含量［6-7］。但是目前关于利拉鲁肽对NAFLD影响的研究仍然有限。本研究探讨2型糖尿病合并NAFLD患者行利拉鲁肽干预后肝脏脂肪含量及血浆脂联素、成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor-21，FGF21）浓度的变化。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年5月至2017年12月我院内分泌科住院的2型糖尿病合并NAFLD患者46例，其中男26例，女20例，年龄35～81岁，平均年龄为（49.2±2.5）岁。所有病例入组前均接收过二甲双胍、磺脲类、胰岛素等药物控制血糖，但效果不佳（HbA1c＞7%）。按随机数字表法分为利拉鲁肽组及胰岛素组（对照组），每组均为23例。两组均在严格控制饮食、适度运动基础上采用二甲双胍作为基础药物治疗，利拉鲁肽组根据血糖浓度加用利拉鲁肽每天1.2～1.8 mg皮下注射，胰岛素组给予胰岛素治疗。两组患者干预前一般情况及各临床参数间差异均无统计学意义（表1）。所有病例在干预3个月后检测肝脏脂肪含量、体重、肝酶谱、血脂、血浆FGF21、C反应蛋白及脂联素浓度。

本研究得到医院伦理委员会批准，所有患者入组前均签署知情同意书。

排除标准：①存在严重肝损害（AST或ALT水平高于正常上限的3倍）或肾功能不全（肌酐清除率＜30 mL／min）；② 酒精和（或）药物滥用患者；③3个月内使用过二肽激肽酶4（DPP4）抑制剂或噻唑烷二酮类药物或任何GLP1激动剂治疗的患者。

1.2 血浆样本的采集及检测

所有患者均分别于干预前、干预后3个月取清晨空腹静脉血4 mL，3 000 r／min离心10 min，收取上层血浆冻存于-20℃冰箱。采用ELISA法检测血浆C反应蛋白、脂联素及FGF21浓度。

1.3 超声检查评估肝内脂肪含量

按照文献［7-9］描述的方法，在干预前后分别使用配备有GE3.5 CS弯曲阵列传感器（GE H4904PC）的GE LOGIQ 7超声仪进行肝脏和肾脏超声检查，测量并计算出标准化的超声肝肾回声比率和肝衰减率。然后通过上海中山医院高鑫课题组［8］建立的下述公式评估肝脏脂肪含量：肝脏脂肪含量（%）＝62.592×肝肾比率 +168.076×肝衰减率-27.863。超声检查由一位对研究不知情的经验丰富的超声科专业医师进行操作，所有的仪器设置，包括深度、增益和时间增益补偿，均通过脂肪肝标准模块进行校正，并在评估期间进行修正。评估肝脏回声强度衰减率时，患者取仰卧位，在右侧肋间腋前线进行超声观察。采用美国国立卫生研究院成像软件ImageJ 1.41分析数字化超声图像。

1.4 统计分析

数据用STATA 12.0软件进行统计学分析。检测数据均以±s表示，组内治疗前后两样本均数间的比较采用配对样本t检验，组间均数间的比较采用独立样本t检验；采用Person线性相关进行相关性分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 干预前两组临床参数比较

利拉鲁肽干预组和胰岛素组间的BMI、三酰甘油、LDL-c、HDL-c、肝酶谱、肝脏脂肪含量、血浆 C反应蛋白、脂联素及FGF-21浓度差异均无统计学意义（均 P＞0.05）。见表1。

2.2 两组治疗后体重、肝脏脂肪含量及肝酶谱等参数的变化

利拉鲁肽组在治疗3月后，HbA1c、体重、肝脏脂肪含量、肝酶谱及血脂水平存在显著性差异（P＜0.05）；血浆 C反应蛋白及 FGF-21浓度明显降低（P＜0.05和0.01），而脂联素浓度则显著升高（P＜0.01）。而在胰岛素组，治疗后除了HbA1c明显降低（P＜0.01）外，其他如体重、肝脏脂肪含量、肝酶谱及血脂水平均无明显变化（均P＞0.05）。两组治疗后的 HbA1c亦无明显差异（t＝0.884，P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后各项指标比较n＝23，±s

表1 两组治疗前后各项指标比较n＝23，±s

临床参数 利拉鲁肽组 胰岛素组干预前 干预后 t值 P值 干预前 干预后 t值 P值体重（kg） 83.4±10.8 76.7±10.2 2.163 ＜0.05 82.1±10.2 81.4±10.1 0.35 ＞0.05 BMI（kg／m2） 29.4±3.3 27.3±3.1 2.224 ＜0.05 29.5±3.6 29.3±3.2 0.41 ＞0.05 HbA1c（%） 8.5±1.3 6.9±1.1 4.506 ＜0.01 8.7±1.3 7.2±1.2 3.532 ＜0.01 ALT（U／L） 45.7±22.1 27.5±19.6 2.955 ＜0.01 43.6±20.1 39.2±21.2 0.761 ＞0.05 AST（U／L） 31.4±14.2 22.9±13.5 2.081 ＜0.05 32.5±13.8 29.6±14.3 0.564 ＞0.05 GGT（U／L） 71.2±56.7 39.7±42.3 2.136 ＜0.05 73.4±46.2 59.4±43.8 0.814 ＞0.05肝脂肪含量（%） 14.1±6.5 9.8±5.9 2.349 ＜0.05 14.5±4.9 13.4±5.5 0.327 ＞0.05 LDL-C（mmol／L） 2.65±0.51 2.32±0.49 2.237 ＜0.05 2.77±0.58 2.69±0.54 0.453 ＞0.05 HDL（mmol／L） 1.03±0.25 1.21±0.29 2.255 ＜0.05 1.02±0.21 1.04±0.24 0.591 ＞0.05三酰甘油（mmol／L） 2.51±1.31 1.72±1.17 2.157 ＜0.05 2.62±1.39 2.53±1.33 0.617 ＞0.05 C反应蛋白（μg／mL） 5.9±2.7 4.4±2.1 2.247 ＜0.05 5.7±2.5 5.2±2.3 0.437 ＞0.05脂联素（μg／mL） 4.2±3.1 8.9±3.6 4.193 ＜0.01 4.5±3.2 4.7±3.3 0.226 ＞0.05 FGF-21（pg／mL） 320.6±45.8 182.1±39.2 3.972 ＜0.01 309.2±44.7 296.5±43.2 0.484 ＞0.05

2.3 肝脏脂肪含量与临床参数的相关性

相关分析显示，肝脏脂肪含量与 HbA1c（r＝0.253，P＜0.05）、ALT（r＝0.481，P＜0.01）、AST（r＝0.542，P＜0.01）、三酰甘油（r＝0.373，P＜0.01）、体重（r＝0.361，P＜0.01）以及 FGF-21浓度（r＝0.472，P＜0.01）呈正相关。见表2。

表2 肝脏脂肪含量与NAFLD各临床参数的相关性

3 讨论

NAFLD和脂肪性肝炎是2型糖尿病的常见并发症，也是全球肝病的主要原因。由于2型糖尿病和中心性肥胖的发病率快速增长，NAFLD可能会成为未来5年肝脏相关死亡率和肝移植的主要原因。尽管如此，目前还没有针对2型糖尿病患者NAFLD获益的治疗方案。

GLP-1是一种肠促胰岛素激素，能诱导胰岛素分泌并降低胰高血糖素分泌，从而以葡萄糖依赖性方式发挥降糖作用。此外，GLP-1可减缓胃肠蠕动，增加饱腹感并减少食物摄入量。前期LEAD研究显示，采用1.8 mg剂量的利拉鲁肽可显著改善2型糖尿病患者的肝酶谱，可能是由利拉鲁肽减轻糖尿病患者体重和控制血糖所介导［6］。尽管一些研究提示利拉鲁肽能有效缓解2型糖尿病合并NAFLD患者的肝损伤，但研究样本量较少［7］，且缺乏在中国人群中的应用数据。

FGF21主要由肝脏产生，有研究显示［10-11］，无论是否患有2型糖尿病，NAFLD患者的FGF21水平均显著升高，且血清和肝组织的FGF21水平与肝内脂肪含量呈正相关。因此，FGF21与糖代谢之间的关系可能由脂代谢和脂肪肝介导，FGF21是NAFLD的血清标志物［12］。此外，研究还发现 FGF21作为营养感受器mTORC1复合物的抑制剂，以自分泌或旁分泌的方式调控肝脏的胰岛素敏感性和全身葡萄糖代谢平衡［12］。FGF21在脂肪变、药物损伤、缺血再灌注损伤等多种肝脏应激中代偿性升高。FGF21是肝脏内质网应激的重要效应分子，能缓解内质网应激诱导的肝细胞脂肪变性，发挥肝脏保护作用［13］。FGF21浓度可能成为早期肝移植患者缺血再灌注损伤的有效标志物［12，14-15］。

脂联素是由脂肪细胞分泌的、在机体内广泛表达的一种脂肪细胞因子，与脂质代谢、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应及纤维化均密切相关［16］。此外，研究还发现，作为抗炎因子，脂联素在NAFLD的发病机制中有着至关重要的作用，2型糖尿病NAFLD患者体内脂联素水平显著降低，可导致脂肪变性［17］。

本研究结果显示，利拉鲁肽组和胰岛素组的HbA1c水平均较治疗前显著降低，但利拉鲁肽组降低的幅度与胰岛素组相似，表明利拉鲁肽对血糖的控制效果与胰岛素相当。利拉鲁肽干预后肝脏脂肪含量、体重、肝酶、血脂谱显著改善，且肝脏脂肪含量减少和降低的FGF-21、肝酶、三酰甘油水平及体重变化呈正相关。采用利拉鲁肽干预后患者血浆C反应蛋白显著降低，而脂联素水平显著升高，提示利拉鲁肽还可能通过提高NAFLD患者的脂联素水平而发挥作用。

综上，2型糖尿病合并NAFLD患者采用利拉鲁肽干预后，不仅血糖得到有效控制，而且体重、肝酶、FGF-21以及肝脏脂肪含量均明显下降，脂联素水平升高，值得临床进一步推广应用。