临床实践指南制订方法——证据向推荐意见转化

靳英辉，韩斐，王明辉，王云云，黄笛，田国祥，王行环

严谨、科学及尽力减少制作过程中的偏倚是保证临床实践指南效度的根本[1]。证据的合成与评价、证据向推荐意见的转化是指南方法学中重要的两个方面。证据检索、合成、评价后可采用证据总结表或证据概要表的形式呈现，常包含研究数目、患者数量、临床结局、证据质量、证据分级结果等内容，这些信息为推荐意见的制定提供了证据基础，但是仅有这些信息是不够的，推荐意见的制订过程中还需考虑多个其他因素，如干预的风险、干预的可推广性、患者偏好等，这些因素对推荐意见的制订存在不同程度的影响，有时甚至可以起到决定性作用。本文总结陈述指南制定手册中证据向推荐意见转化方法学，为指南制定者提供参考。

1 证据与推荐强度的关系

团队前期研究显示证据的分级标准、证据与推荐意见的关系等概念和内涵在持续不断地完善。主要表现在以下几个方面：证据分级标准从单一因素考虑（试验设计）到多因素（研究质量、结果一致性等）综合评定；最高证据的定义标准从单个RCT到多个RCT的Meta分析；证据的来源愈发广泛，逐步纳入系统评价、动物研究和体外研究及中医文献等；证据分类从单一走向多样化（治疗、预防、病因、危害、预后、诊断、经济学分析等）；证据与推荐意见的关系从最初的相互独立、绝对对应（高质量证据推荐强度也高），发展成相互影响又相互制约的关系（高质量证据推荐强度不一定高）[2]。需特别强调以往证据质量等级与推荐强度等级一一对应，如高质量证据意味着强推荐，即研究者在制定推荐级别时只考虑证据质量这一因素。但随后越来越多的学者认识到此方法存在弊端，推荐意见的制订不能单一地依赖证据质量。高质量证据未必给予强推荐，同样，弱推荐也可能基于较高质量的证据。美国耳鼻喉及头颈外科学会（AAO-HNS）[3]、美国感染病学会（IDSA）[4]给出了根据有利结果和不利结果间的关系及证据等级综合判断形成不同等级推荐强度的分析方法（表1）。GRADE工作组提出在5种情况下可产生低或极低证据形成强推荐的情况，包括：①在危及生命的情况下低质量证据显示有利（有害的相关证据质量可以是低或高）；②当低质量证据显示有利，而高质量证据显示有害或成本非常高；③当低质量证据显示两项干预效果相当，但高质量证据显示其中一项干预措施的害处更大；④当高质量证据显示两项干预效果相当，但低质量证据显示其中一项干预措施的害处更大；⑤当高质量证据显示有微弱效果，但低或极低质量证据显示有重大不良反应的可能[5,6]。

2 证据向推荐意见转化需要考虑的因素

证据向推荐意见转化过程中没有绝对标准和一致的做法。需要对证据进行充分解读，证据本身不能产生也不能替代推荐意见[7]。WHO[7]指南制定手册对证据向推荐意见转化过程中需要考虑的因素进行了定义（表2）。

表1 不同证据等级、推荐强度等级间的关系及含义[4]

2.1 证据本身证据是指有效性证据，它是推荐意见制订的基础，完整高效的呈现证据需要指南制订者预先制定证据呈现方式，各个指南手册也提供一些实例或工具供指南制订者参考。有效性证据总结表（Evidence table）的呈现常以PICO为单位，如苏格兰院校指南协作网（SIGN）[8]指南制订手册证据总结表（表3），欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）[9]对不同研究设计的证据总结表分别设计，如干预性研究的证据总结表，诊断性研究的证据总结表，但基本内容比较相似，一般包括PICO问题、参考文献、试验设计、重要结局、研究结论。这里需强调证据的呈现需体现证据的多元性和等级性，多元性即应尽可能查找与PICO问题有关的有效性、安全性、可接受性、可行性的所有证据，安全性的证据可查找观察性研究、真实世界研究、或登录药监局、食品药品监督管理局等相关网站查找。等级性需要注意按照证据金字塔尽可能查找相关文献的系统评价及Meta分析。澳大利亚肾脏健康学会（KHA-CARI）[10]、美国遗传咨询学会（NSGC）[11]、美国职业与环境医学（ACOEM）[12]、英国皮肤科医生协会（BAD）[13]、SIGN[8]、血管外科学会（SVS）[14]、ESHRE[9]、澳大利亚政府-国家健康与医学研究委员会（NHMRC）[15]、美国感染协会（IDSA）[4]、美国神经病学会（AAN）[16]、日本医疗信息网络服务（Minds）[17]项目组等均应用GRADE系统对“证据体”进行质量评价，并采用GRADE系统的证据概要表总结证据。GRADE明确指出影响证据体质量进而影响证据等级的因素有升级因素和降级因素，分别针对来源于随机对照试验的证据或来源于观察性研究的证据进行相应的升级和降级[18]。

GRADE系统建立在证据体评估基础上，对证据分级后，需要将证据进行整理并制作证据概要表，以便进入生成推荐意见的环节。应用GRADE系统进行证据体评估后的证据概要表（表4），它包括每个结局的结果总结，详细的质量评价信息，它提供了系统综述或指南作者所判断的每个结果记录，为未来制订推荐意见提供关键信息，也可以确保所有证据及推荐意见明确、透明的呈现。

表2 WHO证据向推荐意见转化因素描述[7]

表3 证据总结表[8]

2.2 其他考虑因素不同组织或机构在推荐意见制订时考虑的因素不尽相同。患者的价值观和意愿、推荐意见实施时需要的成本或资源及实施后所带来的利与弊、推荐意见应用时需要的临床条件与实践中具体临床环境的差距是指南制订者常常考虑的因素（表5）。采用GRADE体系进行指南构建的手册则均在证据向推荐意见转化时考虑利弊平衡、证据质量、患者意愿、资源使用。对于没有应用GRADE分级体系的指南制订过程，在推荐意见制订过程中又考虑了类似GRADE分级过程中的一些内容，如研究结果的一致性, 终点结局指标的临床相关性，效应量的大小[19]。

AAN[16]指出除证据等级外临床效果的重要性（大小）也是影响推荐意见强度的因素。例如：证据等级为Class Ⅰ的对照试验结果显示在抗血小板方面A药优于B药，差异有统计学意义，但是效果较小，每150例患者采用A药治疗两年相对于B药，仅能预防1例中风的发生。尽管证据质量是高的，给予低的推荐级别是更合理的[16]。

几乎所有手册都提到了证据向推荐意见转化过程中的利弊平衡关系判断。弊常包括：风险、负担、成本。风险又包括副反应、不利事件；负担常包括入院及住院、外科手术、伴随疼痛、手术伤疤、失去功能等。有时干预风险的证据并不来自于高质量证据，低质量证据来源如病例报告或注册信息可能是最好的证据。不应该忽视这样的证据。成本包括与治疗有关的经济负担、随访管理中可能的成本消耗[17]。如果可以检索到已发布的卫生经济评估报告，可以利用已有的相关经济学指标[10]。也可以在较短时间使用较少资源制作小型的卫生技术评估报告 （https://www.hiqa.ie/reports-and-publications/health-technologyassessments）[20]。普遍性和应用性是推荐意见制订时常考虑的因素，其含义相似，往往是指推荐意见在目标人群中可推广的程度及推荐意见在临床情境中的适应程度。

表4 GRADE证据概要表

指南制订过程中如何考虑以上因素进行合理判断？可以将以上因素融合成相应工具，比如SIGN[8]形成推荐意见考虑因素的相关判断表格分两部分，分别是A证据质量，B证据向推荐意见转化，针对每一个PICO，考虑证据总体可信度如何？研究是否与其结论一致？是否考虑了发表偏倚的影响？进而考虑利弊平衡等因素（表6）。

ESHRE[9]提出决定推荐强度的关键结果因素，并将其因素融入推荐意见形成框架供专家共识过程中进行逐项判断，如对某些干预的患者意愿判断，可能选择相似的意愿，较少的不确定性；意愿有变异性，存在一些不确定性；大的变异，明显的不确定性（表7）。

NICE[21]指出证据向推荐意见转化中最重要的步骤是衡量利弊的大小和及其重要程度，其可以采用定性研究的方法（如寻找有关“减少照护机构医疗差错”远重要于“小幅度的增加人员及资源消耗”方面的证据）或定量使用决策模型方面的证据[21]。

关于患者意愿对推荐意见的影响是几乎所有指南手册提出的，但如何在指南制订中反应患者价值观意愿仍然在探索阶段，可以采用指南形成过程中纳入患者参与的办法[17]。

DECIDE（Developing and Evaluating Communication Strategies to support Informed Decisions and Practice Based on Evidence)（http://www.decide-collaboration.eu/）是GRADE工作组的一项5年项目（2011年1月～2015年12月），旨在通过GRADE工作组的工作开发和评价用来促进循证临床实践指南推广和传播的方法。DECIDE计划中开发的工具或方法有：GRADEproGDT、EtD、iSoF、Guideline Development Checklist and toolkit等[22-25]。其中EtD框架是支持从证据到推荐的过程中，对若干项标准进行考虑和判断的参考和操作性工具，SIGN[7]明确指出其应用DECIDE ETD框架进行证据向推荐意见转化[8]。WHO指南制定手册采用GRADE 框架及证据-推荐意见或决策表格（Evidence-to-recommendation tables 、Evidence-to-Decision tables）来进行推荐意见的制订。EtD框架的主要作用有：①帮助进行干预措施的利弊分析；②明确推荐意见或决策制订过程中需要考虑的因素；③针对每一个要考虑的因素，提供一个标准的评价和总结过程；④帮助将推荐意见形成过程中的分歧意见结构化，促进讨论和解决分歧；⑤促进推荐意见形成过程的透明化。同时，EtD框架也可以帮助指南使用者理解推荐意见产生的过程以帮助判断推荐意见是否适用于目前的临床情境。

众多考虑因素中，对最终推荐意见的制订的影响有高有低，AAN[16]认为任何因素（依从性、患者意愿的变化、成本消耗、可得性）都可以导致推荐意见强度降低，推荐意见强度的增加只可以因为获益与风险的相对价值较高，且只能增加

一个水平。

表5 各指南手册证据向推荐意见转化考虑因素对比

表7 ESHRE[9]决定推荐强度的关键结果因素

表8 应用DECIDE进行证据向推荐意见转化

表9 推荐意见主要评估因素陈述形式表格[16]

证据不能直接产生推荐意见，推荐意见制定过程中，指南工作组需明确推荐意见制定时需要考虑的因素并对其进行准确定义；尽可能量化评估待考虑的标准；借助于预先设计好的内容框架或辅助工具保证推荐意见科学透明的制定。