P-糖蛋白表达与中国食管癌临床病理特征相关性Meta分析

戴翠萍 贾 超 张玉领 薛彩萍 张徐宁

(江苏食品药品职业技术学院健康学院,江苏 淮安 223003)

食管癌是临床常见的恶性肿瘤，而临床上对食管癌的化疗疗效并不理想，其主要原因是与多药耐药(MDR)基因1编码的P-糖蛋白(P-gp)的过度表达有关〔1〕。对于P-gp 与中国食管癌淋巴结转移、浸润深度、肿瘤分化程度的关系，不同研究结果之间存在较大差异。因此，本研究采用Meta分析的方法对P-gp与中国食管癌患者相关性的文献资料进行系统评价，以期为食管癌的防治提供依据。

1对象与方法

1.1文献检索 在中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)及PubMed中，以“食管癌、P-gp、淋巴结转移、浸润深度、分化程度”等为检索词，检索2000～2016年发表的关于“中国食管癌组织P-gp表达与淋巴结转移、肿瘤分化程度、浸润深度相关性”的文献资料。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 文献纳入标准 公开发表的中英文全文文献资料，研究对象限于中国食管癌患者，P-gp表达采用免疫组织化学方法检测，能从原始文献中提取或通过计算获取P-gp 表达与食管癌淋巴结转移、肿瘤分化程度、浸润深度相关数据，文献采取的研究方法和结果判定标准一致。发表语种：限英文和中文。

1.2.2 文献排除标准 文献资料对研究对象的一般情况，如年龄、性别等基本资料未做任何报道；样本数量太少，可信度低；P-gp检测和临床病理诊断标准不明确。

1.3资料筛选与数据提取 采用统一的资料提取表，由2名研究人员分别独立完成数据的提取和整理，争议部分讨论解决，最终达到一致。同一研究若重复报道或以不同形式发表在不同的杂志，则选择数据特征最全的。数据提取主要包括第一作者姓名、发表时间、样本量、P-gp表达、淋巴结转移、浸润深度、分化程度等。

1.4纳入研究的质量评价 因主要评价P-gp 表达在有无淋巴结转移、浸润深浅、高中分化和低分化之间差异是否有统计学意义，并且研究的对象均为食管癌患者，因此并不是典型的病例对照研究。文献质量评价主要从病例确定是否恰当，病例的代表性，P-gp检测方法，2组之间的可比性，对P-gp阳性判断标准是否确定、分组方法及标准等方面进行评价，对质量评价低的部分文献讨论后剔除〔2〕。

1.5统计学方法 应用RevMan5.3软件进行统计学分析，检验水准α=0.05。P-gp表达与淋巴结转移、浸润深度、分化程度的相关性采用比值比(OR)值及其95%可信区间(CI)来表示。采用I2判断各研究结果之间有无异质性，I2<50%,P>0.1可认为各研究结果间无明显异质性,选择固定效应模型进行数据合并。I2≥50%,P≤0.1可认为各研究结果间存在异质性,采用随机效应模型进行数据合并。

2结果

2.1文献检索结果 共有12篇文献纳入Meta分析，11篇〔3～13〕中文文献，1篇〔14〕英文文献，累计病例877例，癌旁组织251例。其中6篇文献〔3，4，6，10，11，13〕研究了P-gp在食管癌组织和癌旁组织中的表达；11篇文献〔3～13〕研究了P-gp表达与淋巴结转移的相关性，7篇文献〔3，5，6，9，11～13〕研究了P-gp 表达与肿瘤浸润深度的相关性，11篇文献〔3～7，9～14〕研究了P-gp表达与肿瘤分化程度的相关性(表1)。

2.2纳入各研究文献的发表偏倚 食管癌组织P-gp表达与淋巴结转移、浸润深度及分化程度Meta分析纳入的文献，均有个别研究与其他研究结果存在较大差异。整体分析纳入Meta分析的文献资料发表偏倚较小(图1)。

表1 纳入研究文献的基本特征

A.食管癌与癌旁组织P-gp表达比较漏斗图；B.无淋巴结转移组与有淋巴结转移组P-gp表达比较漏斗图；C.浸润黏膜层、黏膜下层及肌层组与浸润浆膜组P-gp表达比较漏斗图；D.高、中分化组与低分化组P-gp表达比较漏斗图图1 纳入各研究文献的发表偏倚

2.3Meta分析结果

2.3.1食管癌与癌旁组织P-gp表达的比较 共纳入6篇〔3,4,6,10,11,13〕文献，食管癌469例，P-gp阳性246例；癌旁组织251例，P-gp阳性54例。各研究结果间无异质性(P=0.74，I2=0%)，食管癌组P-gp表达明显高于癌旁组织〔OR=3.65，95%CI(2.51，5.30)，P=0.000〕，差异有统计学意义。

2.3.2无淋巴结转移与有淋巴结转移P-gp表达的比较 共纳入11篇〔3～13〕文献，包括食管癌823例。其中无淋巴结转移417例，P-gp阳性210例；有 淋 巴 结 转 移406例，P-gp阳性240例。P-gp在无淋巴结转移中的表达明显低于有淋巴结转移组〔OR=0.64，95%CI(0.47，0.87)，P=0.005〕，差异有统计学意义。

2.3.3浸润黏膜层、黏膜下层和肌层与浸润浆膜P-gp表达的比较 共纳入7篇〔3,5,6,9,11～13〕文献，包括食管癌565例。其中浸润黏膜层、黏膜下层和肌层的有239例，P-gp阳性114例；浸润浆膜的有326例，P-gp阳性208例。各研究结果间无明显异质性(P=0.25，I2=23%)，浸润黏膜层、黏膜下层和肌层P-gp表达与浸润浆膜P-gp表达〔OR=0.55，95%CI(0.37，0.81)，P=0.003〕差异有统计学意义。

2.3.4高、中分化与低分化P-gp表达的比较 共纳入11篇〔3～7,9～14〕文献，包括食管癌796例，其中高中分化619例，P-gp阳性315例，低分化177例，P-gp阳性97例，各研究结果间无异质性(P=0.78，I2=0%)，P-gp在高、中分化组与低分化组〔OR=0.79，95%CI(0.54，1.15)，P=0.220〕的表达差异无统计学意义。

3 讨 论

我国是食管癌高发国家，食管癌细胞MDR是化疗失败，影响疗效的一个重要原因，而P-gp的过表达是MDR的主要机制。P-gp在正常人肾上腺皮质、胰腺、肝、肾、胆管内皮细胞、小肠和结肠上皮细胞等组织中有区域特异性表达〔15〕，而肿瘤细胞中P-gp表达受药物诱导，当肿瘤细胞受到化疗药物的细胞毒作用时，作为一种保护性机制能特异性地使P-gp表达增高。本研究结果表明：P-gp在食管癌组织中表达显著高于癌旁组织。P-gp是ATP结合区(ABC)转运蛋白超家族成员，作为药物外排泵能利用ATP水解释放的能量主动将疏水亲脂性化疗药转运至细胞外，导致细胞内药物浓度低于杀伤浓度，从而使肿瘤产生多药耐药；P-gp的另一作用可通过调控p53,caspase-3 等基因影响细胞凋亡进程〔16〕。本文结果结果表明：伴有淋巴结转移的食管癌组织P-gp阳性表达高于无淋巴结转移者；肿瘤浸润深度越深，P-gp阳性表达率也越高，P-gp的表达可作为反映淋巴结转移与否和肿瘤浸润深度的指标,这些可能与P-gp影响肿瘤细胞凋亡进程，导致肿瘤细胞在体内存留时间过长有关。Kim等〔17〕对口腔癌的临床研究表明，P-gp与颈部淋巴结转移明显相关，本文的观点与其一致。

目前食管癌的治疗和预后水平虽然取得较大提高，但仍有部分患者因综合治疗不系统而较早出现大范围的转移和复发，其中一个重要的原因就是缺乏足够有效的指标对转移、复发风险及化疗效果作出准确判断，本研究结果表明食管癌组织中P-gp的高表达与淋巴结转移、浸润深度密切相关，P-gp可作为预后不良的指标，同时检测P-gp对食管癌的临床化疗药物选择可能具有一定的指导作用。