八珍汤加减联合rhGM-CSF治疗非小细胞肺癌化疗所致骨髓抑制效果及对中性粒细胞增殖的影响

王理槐,彭昭文,孙银辉

(1. 湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；2. 湖南中医药大学，湖南 长沙 410007)

肺癌是临床常见恶性肿瘤，该病与遗传、吸烟、职业致癌因子及饮食等均具有密切关联。肺癌分为非小细胞肺癌及小细胞肺癌，且以非小细胞肺癌多见。部分非小细胞肺癌患者明确诊断时已处于疾病晚期，手术及姑息性治疗疗效较差，生存期限短，化疗为重要治疗方式之一，但化疗过程中可因化疗药物抑制或直接损伤患者骨髓微环境或髓系祖细胞，导致骨髓抑制，影响预后[1]。目前，西医化疗所致骨髓抑制主要采取糖皮质激素、升白细胞药物、输血等治疗，均可取得一定疗效。此外，造血细胞集落刺激因子繁育也为治疗化疗后骨髓抑制的重要方式之一，可通过作用于粒祖细胞促进其增殖、分化，进而提高骨髓功能，改善骨髓抑制。中医虽无骨髓抑制此病名，但根据患者头痛、乏力及纳差等临床表现将其归属于“血虚”“虚劳”等范畴，认为该病由化疗药物毒邪所伤导致脏腑亏虚、阴阳失和所致，且脾肾亏虚最为关键，故临床治疗以扶正补益、滋肾补精为主[2-3]。本研究观察了八珍汤加减联合重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)治疗非小细胞肺癌化疗所致骨髓抑制效果及对中性粒细胞增殖的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2014年1月—2016年6月湖南中医药大学第一附属医院收治的64例非小细胞肺癌化疗所致骨髓抑制患者作为研究对象，均经病理组织学检查诊断为非小细胞肺癌。患者年龄18～80岁；预计生存时间>4个月，KPS评分>70分；白细胞计数<3×109L-1；均自愿签署知情同意。排除合并严重心脏病、肝肾功能衰竭、其他肿瘤者，病例资料不完全者，对本研究所应用药物过敏者，合并精神类疾病难以配合治疗者。本研究已获得知情同意及医院伦理委员会批准。将64例患者随机分为2组：对照组32例，男18例，女14例；年龄43～79(63.5±9.8)岁；体质量指数20.5～26.3(23.6±2.6)kg/m2。观察组32例，男20例，女12例；年龄46～78(64.9±9.7)岁；体质量指数20.1～26.1(23.5±2.5)kg/m2。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均给予化疗：多西他赛75 mg/m2静滴，第1天；顺铂75 mg/m2静滴，第2，3，4，5天，每3周重复治疗1次，连续化疗2个疗程。对照组于化疗后给予rhGM-CSF(广州白云山拜迪生物医药有限公司，国药准字S20053083，100 μg/瓶)皮下注射，100 μg/次，2次/d，连续治疗7 d。观察组于化疗前10 d开始给予八珍汤加减治疗，基本方组成：当归10 g、白芍10 g、川芎10 g、太子参15 g、熟地黄15 g、茯苓10 g、白术10 g、补骨脂15 g、女贞子10 g、鸡血藤10 g、菟丝子10 g、枸杞子10 g、甘草5 g。若患者乏力、气短息弱或面白少华、头晕则加用黄芪30 g、党参15 g；若出现腰膝酸软、虚烦失眠、口鼻干燥等症状则加用沙参10 g、天冬10 g、百合10 g、玄参10 g；若面色苍白、少气懒言及精神萎靡则加用仙灵脾15 g、肉桂6 g、肉苁蓉15 g，1剂/d，水煎服，连续服用2个化疗疗程。

1.3观察指标 ①中医证候积分：治疗前、治疗2个疗程后根据文献[4]对气短、神疲、乏力、自汗、懒言证候进行评分。②中性粒细胞增殖情况：分别于治疗前、治疗2个疗程后行血常规检查，测定2组中性粒细胞增殖率及中性粒绝对值水平。③临床疗效：于治疗2个疗程后对2组疗效进行评估。显著改善：治疗后临床证候积分降低≥70%；改善：临床证候积分值降低≥30%；无效：治疗后证候积分值无变化[5]。显著改善+改善为总有效。④不良反应：记录2组治疗期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后中医证候积分比较 2组治疗2个疗程后各项中医证候评分均明显降低(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后中性粒细胞增殖情况比较 2组治疗2个疗程后中性粒细胞增殖率、中性粒绝对值水平均明显高于治疗前(P均<0.05),且观察组明显高于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组临床疗效比较 观察组治疗2个疗程后总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.42组不良反应发生比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨 论

据WHO调查研究数据表明，自2003年以来，全世界范围内恶性肿瘤患者总数不断升高，而中国已成为第二大恶性肿瘤高发国家，每年约新增220万例恶性肿瘤患者，其中肺癌占多数[6]。放疗、化疗为非小细胞肺癌重要治疗手段之一，虽可取得一定疗效，但诸如骨髓抑制、肝脏损害、心脏毒性作用等不仅可导致患者不能按时完成化疗，还可能成为住院期间死亡的重要原因。临床研究证实，化疗所致骨髓抑制，可引起机体内白细胞、血小板降低，导致贫血、出血及免疫功能降低等，已成为化疗的最大阻碍之一[7]。正常情况下，机体造血细胞由造血干细胞、造血祖细胞等组成，其可逐步分化为各系细胞，维持血细胞于正常水平。但化疗药物损伤造血干细胞、造血祖细胞等，可致血窦内皮、网状细胞损伤，导致红细胞、有核细胞等数量显著减少，引起贫血、白细胞减少。此外，化疗药物可导致造血干细胞结构变化，发生诸如膜受体损伤等变化，可引起信息传导障碍等，最终引起造血干细胞及祖细胞分化障碍或者迟缓，导致骨髓抑制发生[8]。目前西医治疗虽可取得一定疗效，但部分患者症状改善并不明显。

表1 2组治疗前后中医证候积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表2 2组治疗前后中性粒细胞增殖情况比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

表4 2组不良反应发生情况比较 例(%)

中医治疗骨髓移植已有多年历史，有医家认为，化疗药物为热毒，可损伤机体气血，导致气血两虚，进而出现神疲气短、面色萎靡、舌淡苔薄等证候[9]。《素问·五行大论》中记载“肾生骨髓……”，认为肾乃先天之本，具有藏精作用，而精生于髓，髓则居于骨中，故骨髓移植应从肾论治，应以扶正补益、益气活血为主。而《景岳全书》中有云“血者水谷之精……生化于脾……”，认为脾脏乃后天之本，为主运化之重要脏器，属于气血化生之源，具有滋养先天之精作用；若脾脏失健运之能，则可致化生物质不足，引起机体血液亏虚、神疲乏力[10]。八珍汤方中太子参、熟地黄具有补益气血功效；茯苓、白术则可发挥益气健脾作用；当归、白芍具有滋心养肝、养血和营等功效；川芎活血行气；女贞子则可滋补肾阴；菟丝子、补骨脂可补助肾阳，与女贞子合用有助于添精生髓；枸杞子滋肝补肾、润肺。诸药合用，有补益气血、添精补髓功效。现代药理学研究表明，太子参含有棕榈酸及多种氨基酸等有效成分，有助于增加机体抵抗力及改善新陈代谢；熟地黄具有补血、止血及抗衰老等作用[11]；女贞子含有的有效成分不仅具有增强机体免疫能力及升高白细胞等作用，在一定剂量范围内还可发挥植物雌激素调节作用及抗肿瘤功能[12]；菟丝子则可促进骨髓间充质干细胞增殖，还具有抗炎作用。

本研究结果显示，观察组治疗后中医证候评分均低于对照组，中性粒细胞增殖率、中性粒绝对值水平和临床总有效率均高于对照组； 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示八珍汤加减联合rhG-CSF治疗非小细胞肺癌化疗所致骨髓抑制疗效较佳，可显著减轻临床症状体征，促进中性粒细胞增殖，且安全。