原发性胆汁性胆管炎血脂异常分布特点

邵体红，徐腾达，田 然，孙金磊，张 硕，曹逸涵，陈志磊，王 立，张奉春

原发性胆汁性胆管炎/肝硬化(primary biliary cholangitis/cirrhosis，PBC)是一种病因未明的以肝脏为主要靶器官的自身免疫性疾病，主要临床特点为肝内胆汁淤积，最终转归为肝纤维化和肝硬化。血脂异常是PBC常见的临床表现之一，但血脂异常的机制、临床意义及其对预后的影响并未完全阐明，且血脂异常的分布特点及增高水平与单纯的血脂异常是否有差异少有报道。本研究旨在探讨PBC患者血脂异常分布的特点及其与单纯血脂异常患者是否存在差异，以提高对PBC并发血脂异常的认识。

1 对象与方法

1.1 一般资料

纳入2010年1月—2016年12月在北京协和医院住院或门诊资料齐全的PBC患者100例作为PBC组，患者的诊断符合2000年美国肝病学会(AASLD)制定的PBC诊断分类标准[1]，同时收集同期在同一医院体检中心检查证实单纯血脂异常的年龄和性别匹配者83例作为对照组。血脂异常按照美国国家脂质协会的推荐标准分为血浆总胆固醇(total cholesterol，TC)升高、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)升高、三酰甘油(triacylglycerol，TG)水平升高和或高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低[2]。按照临床分类将血脂异常分为高TC血症、高TG血症、混合型高脂血症及低HDL-C血症。

1.2 方法

采集患者的临床症状、体征、实验室检查(包括肝脏生化检查、自身抗体测定、免疫球蛋白测定、炎症指标检测等)、影像学、病理学检查等临床资料。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

共收集血脂异常的PBC患者100例，其中男13例，女87例，男∶女为1∶7，平均年龄为(51±11)岁；患者病程1个月～40年，中位病程为2年。PBC组患者中有肝硬化者4例，其中Child-Pugh分级A级者2例，Child-Pugh分级B级者2例。PBC患者中28例行肝脏穿刺活组织检查，按照Scheuer分期标准其病理分期为1期者14例，占50%;病理分期为2期者12例，占43%，病理分期为3期者1例，占3.5%;病理分期为4期1例，占3.5%。对照组均为单纯血脂异常者，共83例，其中女72例，男11例，男∶女为1∶7，平均(50±5)岁。PBC组与对照组患者年龄及性别的比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2 PBC组患者血脂异常分布

PBC组血脂异常者中TC升高者占61%(59/96)、LDL-C升高者占58%(48/83)、TG升高者占47%(46/97)、HDL-C降低者占26%(21/82)。按临床分类高TC血症、高TG血症、低HDL-C血症及混合型高酯血症者分别占14%、19%、10%和57%，其中混合型高酯血症以TG和TC同时升高、TC和LDL-C同时升高、TC、TG和LDL-C同时升高为主，分别占33%、40%和21%。

2.3 对照组单纯血脂异常分布

单纯血脂异常组血脂分布示： TC升高占61%(51/83)、LDL-C升高占70%(58/83)、TG升高占37%(31/83)、HDL-C降低占25%(21/83)。按临床分类高TC血症、高TG血症、低HDL-C血症及混合型高酯血症分别占5%，8%，10%，77%，其中混合型高酯血症中以TC和LDL-C同时升高35%(29/83)、TC、TG及LDL-C同时升高11%(9/83)、LDL-C升高10%(8/83)、HDL-C降低10%(8/83)、TG升高8%(7/83)为主。

2.4 PBC组与对照组患者血脂异常比较

2.4.1 两组间血脂异常分布比较:PBC组患者血脂异常组以TC升高为主，对照组患者以LDL-C升高为主，两组患者TC升高者均为 61%，差异无统计学意义(P=0.999)； PBC组和对照组患者TG升高者分别为47%和37%，差异无统计学意义(P=0.173)；PBC组和对照组LDL-C升高者分别为58% 和70%)，HDL-C降低者分别为26% 和25%，差异均无统计学意义(P=0.106、0.964)。

2.4.2 两组间临床分类比较:与对照组比较，PBC组易出现单纯TC升高(5%vs. 14%)和单纯TG升高(8%vs.19%)，差异均有统计学意义(P=0.046、0.042)，PBC组患者混合型高脂血症比例明显低于对照组，差异均有统计学意义(57%vs.77%，P=0.004)。两组间患者单纯HDL降低比例的差异无统计学意义(10%vs. 10%，P=0.935)。

2.4.3 PBC组与对照组患者血脂水平比较:与对照组比较，PBC组患者血浆TG、HDL-C水平均明显升高，LDL-C水平明显降低，差异均有统计学意义(P=0.001、0.001、0.033)，两组间患者血浆TC水平的差异无统计学意义(P=0.606)(表1)。

2.5 患者血脂与临床分期及肝脏病理的关系

PBC患者血脂水平与临床肝硬化程度及肝脏病理分期均无明显相关性，差异无统计学意义。

3 讨论

PBC是一种缓慢进展的以肝内胆汁淤积为主要临床表现的疾病，其特征性表现为抗线粒体抗体阳性以及肝活检提示非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏，病因不明，考虑与感染、遗传因素、自身免疫功能障碍有关。超过3/4的PBC患者存在血脂水平异常[3]，本研究发现约半数的PBC患者有血浆TC、LDL-C、TG水平升高，而2010年我国成人血脂异常流行特点调查结果示，45～59岁人群中高TC血症患病率为4.7%，高TG血症患病率为14.2%，高LDL-C血症患病率为3.0%，本组PBC患者上述指标检测结果显著高于同年龄人群，且血脂水平较正常人群高，与文献报道[4-5]相符。

早期研究表明，50%的PBC患者血浆TC水平高于正常人[6]，且分布范围相当大，一项对284例PBC患者的研究发现患者TC水平为120～1 775 mg/dl (3.1～46.1 mmol/L)[7]，其中76%的无症状患者及96%的有症状患者血浆TC水平升高，且有症状的PBC患者平均血浆TC浓度高于无症状者[8]。研究还认为PBC患者血脂异常类型分布与病程长短有关，PBC患者血脂异常早期的变化以高TC血症、高TG血症为主[9]，也有研究发现组织学分期为早期的PBC患者极低密度脂蛋白和LDL-C水平升高，且HDL-C水平也升高[7-8]，而疾病中期逐渐演变为以LDL-C及脂蛋白X明显升高为主，HDL-C水平下降；随着肝脏病情的进一步进展，疾病晚期多数患者血脂水平逐渐下降。

本研究结果表明，与单纯血脂异常的对照患者相比，PBC组血脂异常患者易出现高TC、高TG血症且其TC、HDL水平高于单纯血脂异常者，LDL水平低于单纯血脂异常组，提示PBC并发血脂异常有其本身的特点，其致病机制与单纯血脂异常可能不同。

表1 两组患者血脂水平比较Table 1 Comprison of bloud ipidemia between control group and PBC

TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白(独立样本t检验)

单纯高脂血症的发病机制与饮食、饮酒、运动、吸烟、肥胖、年龄、雌激素作用和基因异常等有关，然而，PBC血脂异常的具体机制不明，病程早期TC升高为主的原因可能为胆固醇常通过转化成为胆汁盐，由胆汁分泌清除，PBC患者由于小胆管损伤或梗阻致胆汁淤积，干扰胆固醇的清除，从而引发高TC血症。胆固醇水平升高还有部分原因是由于脂蛋白X水平升高，从而增强3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性，增加肝脏胆固醇的合成。脂蛋白X与胆汁淤积性肝病关系密切。PBC病程晚期TC水平下降的可能机制是PBC患者出现肝纤维化或肝硬化，肝脏合成和肠道吸收降低，超过胆汁分泌严重减少所带来的TC升高效应所致[10]。与TC相比，HDL-C水平的下降在PBC的临床过程中发生得更早，需进一步研究是否可将HDL-C用作疾病进展的标志物。本研究入组病例仅有少部分为肝硬化患者，且失代偿患者仅少数几例，患者总体处于疾病早、中期，结果表明PBC患者血脂异常以高TC血症为主，低HDL-C血症相对少见，其血脂异常与其病程相吻合。

PBC患者虽存在血脂紊乱问题，但这种血脂紊乱与心脑血管风险似乎无关[11]。Longo等[12]对 400例PBC患者进行了6年多的随访，发现高脂血症并未增加心血管事件发生的风险，这些患者发生冠心病、脑梗死等动脉粥样硬化风险与正常人相比并无统计学差异。PBC患者的血脂谱与其他血脂异常患者不同，提示其不同血脂异常成分导致动脉粥样硬化的危险程度也不同，可能与脂蛋白 X、胆红素水平等因素相关[13-14]。以PBC为代表的胆汁淤积性疾病中脂蛋白 X 明显升高，与LDL增加心血管事件风险不同，脂蛋白 X有抗动脉粥样硬化及减少冠心病发病风险的作用；高胆红素血症与冠心病发病呈负相关，胆红素是一个独立的冠心病保护因素，其机制为胆红素存在抗氧化作用，可以防止LDL-C的氧化修饰；胆红素的升高常伴随细胞微粒体血红蛋白加氧酶升高，后者有一定抗动脉粥样硬化的作用，此外，胆红素的升高也常伴随脂质过氧化物的降低，抑制动脉粥样硬化的发生及发展，此外胆红素也可促进血浆中胆固醇的排泄。本研究为回顾性横断面研究，尚未对两组患者心血管疾病的风险进行评估，进一步的研究应对这些患者进行随访，密切关注血脂紊乱对患者长期心脑血管风险的影响。