功能性便秘的发病机制及中西医治疗与离子通道关系的研究进展

苏 静

综述,林 江审校

0 引 言

功能性便秘(functional constipation, FC)是临床上常见的消化系统疾病之一，2016年罗马IV诊断标准将其定义为每周自发性排便次数少于3次、排便为硬粪或干球粪、排便费力、排便有不尽感、排便时有肛门直肠梗阻或堵塞感、排便需要手法辅助中至少出现2项，且无解剖形态、神经、代谢异常[1]。我国婴幼儿便秘发病率占小儿胃肠病门诊的25%，其中FC占小儿便秘的90%以上[2]。我国成人FC的发病率约4%～6%。随着年龄的增长其发病率逐渐增高，60岁以上人群发病率高达22%[3]。FC不仅严重影响患者的生活质量，而且可诱发急性心脑血管疾病和增加罹患结肠癌的风险[4-6]。目前，FC的确切病理生理学机制尚未明确，可能与结肠传输和肠道分泌异常以及肛门直肠盆底肌肉运动失调有关[7]。近年来肠道分泌在便秘发病中的作用逐渐引起重视。在肠道细胞表面存在着多种离子通道，如氯离子通道、钙离子通道、钾离子通道等。这些离子通道与肠道的分泌和运动密切相关。本文就近年来离子通道在FC发病机制中的作用和中西医治疗方面的研究进展作一综述。

1 氯离子通道与便秘的关系

鲁比前列酮是一种选择性氯通道激活剂，通过激活肠上皮细胞顶部质膜上的 Cl-通道，细胞向肠腔内分泌Cl-，水及其他电解质则伴随这一过程进入肠腔，从而增加肠腔内液体并扩张肠腔，促肠运动进而加快结肠传输，产生通便效果[17]。多项随机双盲多中心临床研究显示，约56.7%～61.3%的FC患者服鲁比前列酮1d内即可出现排便，治疗后患者每周自发性排便次数由治疗前1-2次提升为4-5次[18-19]。鲁比前列酮不仅可用于治疗FC，也可以用于治疗药物性便秘。一项随机、双盲、安慰剂对照研究选取因长期服用阿片类药物导致便秘的877例成年患者,随机分配为2组，治疗组接受鲁比前列酮(48 mg/d，12周)，对照组接受安慰剂，在治疗组中每周自发排性便次数增加>安慰剂组(2.0vs1.5)[20]。

利那洛肽为作用于氯离子通道的另一药物，是由14个氨基酸组成的短肽，为肠道内鸟苷酸环化酶C(receptor guanylate cyclase-C,GC-C)激动剂。GC-C在肠道表面广泛分布，通过增加环鸟苷酸(cyclic guanosinc monophosphate,cGMP)的合成，激活CFTR调节因子，促进肠道内氯离子及碳酸盐释放，使大便性状变软，增加肠道蠕动频率[21]。一项纳入1272例慢性便秘患者的多中心随机对照研究显示，利那洛肽(150 μg/d) 能显著改善约20%患者的便秘症状，每周自发性排便≥3次，或每周自发排便次数较治疗前增加≥1次或12周内自发性排便≥9次，第1次自发排便的平均时间是21.9 h[22]。

2 钙离子通道与便秘的关系

钙离子通道存在于各种生物组织的细胞膜中，是一类跨膜糖蛋白，可调节细胞内Ca2+浓度。根据调控通道方式的不同，钙离子通道可分为电压依赖式钙通道(voltage-dependent calcium channel,VDCC)与受体操纵式钙通道(receptor operated cacium channel,ROCC)。其中VDCC又分为L型钙通道、T型钙通道和N型钙通道。钙通道对便秘发病的影响主要体现在对结肠运动的调节方面，其中以L型钙通道的作用最为突出。研究表明，肠道Cajal间质细胞(interstitial cells of cajal,ICC)是肠道的起搏细胞，具有自发性产生电活动和传播慢波的功能，在肠运动调节和肠动力疾病发病中具有重要作用[23]。肌层中的ICC作为起搏细胞形成离子电流启动慢波并将其传递到平滑肌上。慢波到达肠平滑肌后引起平滑肌不断的去极化和复极化循环。近年来研究发现慢传输型便秘患者肠道ICC数量减少、体积缩小[24]。孟萍等[25]研究发现便秘模型大鼠的结肠中ICC不仅数目减少而且其胞体体积减小，白术干预后ICC数目、ICC细胞体积形态与空白对照组区别较小，大鼠进食好且量多、大便软而成形，证明ICC在便秘发病中起作用。ICC起搏的基本离子机制是由低阈值钙离子电流提供足够的内向电流启动的，提示升高细胞内Ca2+浓度能增强结肠运动功能，钙离子通道可通过调节ICC来影响结肠运动[26]。便秘是钙通道阻滞剂异搏停的常见副作用，其发生可能与异搏停影响ICC功能有关。上述研究提示钙离子通道可能通过影响ICC功能功能被抑制时结肠的传输功能和分泌功能也会受到抑制，从而形成便秘。

普芦卡必利为二氢苯并呋喃甲酰胺类化合物，为特异性、高亲和力的5-HT4受体激动剂。普芦卡必利通过选择性与肠内5-HT4受体结合，增加钙电流使细胞去极化，诱导快兴奋性突触后电位，使肠肌间兴奋性神经元释放乙酰胆碱(Ach)增加，结肠平滑肌发生蠕动性收缩，从而加速排便[27]。一项纳入280例慢性便秘患者的RCT研究显示，与安慰剂相比，普芦卡必利2 mg/d和4 mg/d均能明显增加排便次数，减轻便秘症状，并能缩短结肠传输时间，分别减少12.0 h和13.9 h，而安慰剂组治疗后较治疗前增加0.5 h[28]。上述研究提示钙离子通道可能通过影响ICC功能和(或)直接影响肠道平滑肌而参与便秘的发病。

3 钾离子通道与便秘的关系

钾离子通道是镶嵌在细胞膜脂质中的蛋白复合体。分布在胃肠道的钾离子通道，不仅调控肠道的收缩运动，而且也调控肠道的分泌。ICC起搏除了需要低阈值钙离子电流提供足够的内向电流启动外，还需要电压依赖性钾离子通道完成复极循环[25]。Anderson等[29]在豚鼠平滑肌ICC中发现钾离子外向电流参与调节ICC的静息电位和细胞兴奋性，并证明该电流是由Kv7通道参与调控的，提示钾离子通道可通过调节ICC节律来影响结肠运动。钾离子通道还直接参与了调控结肠平滑肌细胞的收缩。Gade等[30]通过三硝基苯磺酸诱导小鼠结肠炎症，从小鼠的结肠中分离出平滑肌细胞，运用膜片钳技术，发现小鼠结肠平滑肌细胞外Ca2+内流产生内向电流，导致平滑肌细胞膜去极化，形成动作电位升支，同时激活细胞内K+外流形成外向电流，使膜逐渐复极化至静息电位，钾离子电流的增加，可使细胞膜超极化进而舒张平滑肌。神经递质和胃肠道激素通过受体和第二信使系统作用于钾钙离子离子通道，从而对肠道平滑肌的收缩和舒张进行调节。此外，钾离子通道还参与了结肠分泌的调节。Seip等[31]研究发现，结肠上皮引起的阴离子分泌能被基底膜非选择性的K通道阻断剂Ba2+完全阻断，表明基底膜的K+通道对阴离子的分泌起着重要的作用，结肠上皮隐窝细胞中主要存在的基底膜钾通道是钙依赖钾通道IK(Ca)。K+通过基底膜的K+通道由上皮细胞内转运到细胞外，导致膜的超极化，然后细胞内Cl-依靠这种基底膜K+的跨基底膜运动使膜超极化所提供电驱动力，经顶膜的Cl-通道分泌到肠腔。K+的这种跨基底膜运动是Cl-分泌所必需的电驱动力。

马来酸曲美布汀通过抑制细胞膜钾离子通道，产生去极化，从而提高肠道平滑肌细胞的兴奋性，肠道运动增强；另一方面可阻断钙离子通道，抑制钙离子内流，从而抑制细胞收缩，使胃肠道平滑肌松弛。对平滑肌神经受体也具有双向调节作用，在低运动状态下，作用于肾上腺素能受体，抑制肾上腺素释放，增加运动节律，促进肠运动从而缓解便秘[32]。一项纳入108例慢性便秘患者的4周随机对照研究，治疗组口服马来酸曲美布汀0.6 g/d，对照组口服双歧杆菌活菌制剂4粒/d。治疗组和对照组于24 h内自主排便率分别为46.29%和24.07%，于48 h内自主排便率分别为59.25%和33.33%，治疗4周后每周自主排便次数比较，治疗组(3.43±0.94)疗效优于对照组(2.43±0.92)[33]。另一项临床研究将也显示马来酸曲美布汀能有效改善FC患者的腹痛、腹胀、排便费力感、大便性状，提高每周排便次数，其总有效率约为90%[34]。

由上可见，钾离子对结肠的运动和分泌均有重要调节作用，还能通过影响氯离子通道的功能，间接影响肠道的生理功能。抑制钾离子通道可改善便秘症状。因此，可推断钾离子通道功能异常同样会导致便秘的发生。

4 通便中药对离子通道的影响

中药有良好的通便作用，有些研究提示某些中药的通便作用可能与离子通道相关。卢春敬等[35]采用豚鼠结肠平滑肌和全细胞膜片钳技术，研究大黄素通便的作用机制。该研究发现不同浓度的大黄素(1～50 μmol/L)对豚鼠远端结肠具有双向调节作用,且其效应呈剂量依赖的趋势。1～10 μmol/L大黄素可浓度依赖性地增强豚鼠远端结肠平滑肌的收缩，10 μmol/L浓度时,大黄素的作用达到平台期。当大黄素的浓度大于10 μmol/L时,逐渐呈现明显的抑制作用,且其抑制作用与浓度正相关。10 μmol/L硝苯地平孵育肌条后,大黄素不能增强肌条的收缩。大黄素(1～30 μmol/L)浓度依赖性地抑制豚鼠近端结肠平滑肌细胞钾电流。研究提示大黄素增强豚鼠结肠的收缩作用可能与L-型钙通道及钾通道有关。林森等[36-37]利用稳定共表达人CFTR 与一种对卤族元素敏感的荧光绿蛋白突变体的Fischer大鼠甲状腺细胞模型，来筛选能影响CFTR介导的Cl-内流速度的中药单体，发现荷叶碱、木犀草素对大鼠肠道CFTR有激活作用,可促进肠内液体的分泌，改善便秘症状。杨孜欢等[38]研究麻仁软胶囊提取物可诱发大鼠远端结肠分泌阴离子，这种作用可能是通过提高胞内cAMP浓度,进而激活细胞黏膜上的Cl-离子通道和浆膜上的K+离子通道而产生的。董艳等[39]研究发现吗啡诱导的小鼠慢传输型便秘模型结肠ICC存在钙振荡幅度明显减弱，而益气开秘方(生黄芪、生白术、枳实、杏仁、地黄、当归)可促钙库释放，细胞外Ca2+内流，使减弱的ICC内钙振荡幅度恢复正常，进而促进肠道动力恢复，减轻小鼠便秘症状。这些研究提示通便中药可能部分是通过抑制钾离子通道、或通过钙离子和氯离子通道介导而发挥其通便作用的。

5 结 语

综上所述，氯离子、钙离子和钾离子通道可直接参与FC的发病机制或通过间接影响其他离子通道而参与FC的发病。这些离子通道可影响结肠运动和分泌而导致便秘的发生或加重便秘。因此，离子通道已经成为治疗便秘的一个重要靶点。中药治疗便秘有良好的临床疗效，近些年的研究提示有些中药可能部分通过影响离子通道而发挥治疗便秘的作用。这提示中药可能是研发作用于离子通道新的通便药物的源泉。今后需进一步明确中药中作用于离子通道的有效单体，通过细胞实验明确其对各种离子通道的影响，通过在体实验来研究其治疗便秘的药效、药理作用和临床疗效，以期开发治疗便秘新的安全有效的药物。