69例妊娠并发肺结核患者的临床治疗

陈燕琴

2014年在世界范围内，大约5～8亿妇女感染了结核分枝杆菌，并且每年有320万例发展成为活动性肺结核，至少21.6万例是在怀孕期间[1]。2017年世界卫生组织报告指出，2016年全球新发结核病患者1040万例，我国新发89.5万例，居全球第三位[2]。妊娠期妇女结核感染可出现一定程度的内分泌及免疫功能改变，抵抗力下降，易发展为活动性肺结核，发病率是普通人群的5倍，约占妊娠期妇女的2%～7%[3]，是育龄期妇女死亡的主要原因之一，但耐药结核病的并发情况国内外仅有少数个例报道。由于药物敏感性试验(简称“药敏试验”)的研究常排除妊娠期妇女，导致国内外妊娠期间服用抗结核药物的安全性数据明显缺乏[4-5]。

目前，妊娠并发肺结核的标准治疗方案尚未出台，临床多借鉴由异烟肼(IHN,H)、利福平(RFP,R)、吡嗪酰胺(PZA,Z)及乙胺丁醇(EMB,E)组成的规范四联抗结核方案治疗[6]。由于多数妊娠期女性会在孕期5～6周左右出现恶心、呕吐、食欲不振等早孕反应，持续3～4个月甚至5～6个月，易与抗结核药物治疗中出现的恶心、呕吐等胃肠道反应在内的多种药物不良反应发生叠加效应，从而显著降低患者的治疗依从性及增加对新生儿发生先天性畸形的担心。因此，临床上迫切需要一种药物不良反应少、疗效确切、对胎儿不会造成不良影响的抗结核治疗方案。为探讨妊娠并发结核病抗结核药物治疗方案的有效性、药物不良反应发生情况、患者对药物耐受性，以及服药后新生儿先天性畸形的发生情况，笔者对69例妊娠并发初治肺结核患者的抗结核药物治疗情况进行分析，旨为临床治疗提供参考。

对象和方法

一、研究对象

1.一般情况：选择1998年9月至2014年12月首都医科大学附属北京胸科医院诊治的妊娠(3个月内)并发初治肺结核患者187例。依照入组标准共入选79例患者，采用数字表法随机分为A组40例(2H-R-E/10H-R方案治疗)，B组39例(2H-Z-E/10H-R方案治疗)。所有患者在入组前均被详细告知该组治疗方案的利弊，均自愿参加、签署知情同意书及结核病治疗同意书。药物剂量及给药方法：体质量≤55 kg时，H 0.3 g/次、R 0.45 g/次、E 0.75 g/次，均为1次/d，空腹口服；Z 0.5 g/次，3次/d，饭后口服。体质量>55 kg时，H 0.4 g/次、R 0.6 g/次，其余药物剂量及用法同前。

最终退组10例(12.7%)，A、B组各5例，其中2例因严重过敏性皮疹退组，但就诊及时症状明显改善；1例因恶心呕吐伴血丙氨酸氨基转移酶(ALT)>180 IU/L，2例因恶心呕吐伴ALT>200 IU/L，2例因重度关节痛、高尿酸血症均未及时就诊造成后续治疗困难被迫退组；失访3例(表1)。最终完成疗程可评价疗效者69例，其中A组35例，B组34例；两组患者在年龄、病变范围、病变形态上具有可比性(P值均>0.05)(表2)。

2.入组标准：(1)已婚育龄妇女停经3个月内，尿检人绒毛膜促性腺激素(HCG)阳性，B超检查显示早期宫内妊娠。(2)因涂阳妊娠患者均选择终止妊娠，故本组患者均为经专家会诊讨论确诊为初治涂阴肺结核患者[6]，且所有患者均同意进行所选方案抗结核药物治疗。(3)有或无低热、咳嗽咳痰、乏力盗汗及体质量减轻等症状，且病情允许等待至妊娠3个月后开始抗结核药物治疗。(4)无高血压、糖尿病，以及心、肝、肾等其他重要系统疾病史和并发症；无其他部位结核病。(5)血常规及肝、肾功能正常。(6)自愿并坚决选择继续妊娠者。(7)排除既往有结核病病史、不能定期复诊者。

二、治疗方法

1.抗结核治疗药物的选择原则：根据文献[5]，妊娠并发结核病患者可选用H、E和R治疗；而Z已作为国际防痨与肺病联合会用于妊娠并发结核病治疗的常规用药[7]，虽在口服剂量达3 g/d时会有约15%的患者出现肝损伤，但国外一些结核病防治机构及北京胸科医院对妊娠期结核病患者临床个体化治疗经验证明，常规治疗剂量(1.5 g/d)使用Z未见任何不良反应，故临床中一直作为治疗妊娠期结核病患者的用药。本研究设计了2H-R-E/10H-R及2H-Z-E/10H-R抗结核药物治疗方案，考虑到该方案的治疗效果偏弱，采用12个月长周期治疗，目的是减少药物不良反应以增加患者对治疗的依从性，顺利完成抗结核药物治疗，最终治愈疾病。

表1 两组妊娠并发结核病患者退组原因分布

注表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“比率(%)”；ALT：丙氨酸氨基转移酶

表2 年龄、病变范围、病变形态等项目在两组患者中的分布与比较

其中，R：0.15 g/片，无锡中策制药公司生产；H(0.1 g/片)、E(0.25 g/片)、Z(0.25 g/片)均为上海信谊药厂生产。根据患者的体质量选择不同的给药剂量[8-9]。

2.抗结核治疗时间的选择：根据文献[7，10]可知，胎龄在1～9周时最易产生药物性损伤, 脑组织放射损伤最敏感期为8～15周，认为妊娠3个月以后胎儿所有器官的原基已经形成, 一般用药则无影响[5]，故所有患者均于妊娠3个月后开始抗结核药物治疗。

3.保肝药物及治疗：双环醇25 mg/片，北京协和药厂生产。当40 IU/L

鉴于目前尚无妊娠并发肺结核的评定标准，本研究参照中华医学会《临床诊疗指南：结核病分册》[11]制订的标准进行疗效评定。以初诊时胸部CT检查与强化治疗至2个月末及12个月末时的病灶吸收情况进行分析。①显效：肺内病灶完全吸收或吸收1/2以上。②好转：肺内病灶吸收但吸收不足1/2。③无效：肺内病灶无改善。④恶化：病灶增多或出现病灶播散。本研究中，有效=显效+好转。

四、统计学处理

所有数据均由SPSS 14.0软件处理，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验进行比较，当总样本量≥40、1≤理论频数(T)<5时，采用Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肺部病灶变化情况

1.强化期结束时(治疗至2个月末)：A、B两组分别有35例和34例可以评定疗效。A、B两组有效率分别为97.1%和94.1%，无效率分别为2.9%和5.9%，两组间有效率差异无统计学意义(P=0.614)，见表3。

2.疗程结束时(治疗至12个月末)：A、B两组分别有35例和34例可以评定疗效。A、B两组有效率分别为97.1%和94.1%，无效率分别为2.9%和5.9%，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，见表4。

表3 两组患者治疗至2个月末时CT检查肺部阴影的变化情况

注表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“比率(%)”；有效=显效+好转；a：为Fisher确切概率法

表4 两组患者治疗至12个月末时CT检查肺部阴影的变化情况

注表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“比率(%)”；有效=显效+好转；a：为Fisher确切概率法

二、药物不良反应情况

完成疗程的69例患者中药物不良反应均发生在强化期内，其中A组5例 (14.3%，5/35)， B组 11例(32.4%，11/34)，组间比较差异无统计学意义(χ2=3.16，P=0.075)。

其中14例药物不良反应轻微，经积极观察、监测、治疗后不良反应消失，如期完成疗程。包括皮疹2例，口服抗过敏药物后皮疹消退；恶心、呕吐4例，将空腹口服的H、R、E的服药时间改为晚间睡前服用后好转；关节痛1例，为高尿酸血症引起，口服降尿酸药物治疗2周至2个月后血尿酸值逐渐降至正常、疼痛逐渐消失；血小板计数轻度下降(下降至85×109/L)1例，未使用药物干预，仅每周查1次血常规，连续查4周，一直未见血小板继续下降；白细胞计数轻度(一过性轻度下降，为3.7×109/L～3.9×109/L)下降3例，口服升白细胞药物后恢复正常；A组 2例、 B组1例ALT检测为45～65 IU/L，采取密切观察、每周进行1次肝功能复查，如此持续4周未见加重，故未使用药物干预。

仅有B组2例因肝功能检查有明显异常(ALT>80 IU/L)被迫停用抗结核药物1周，同时加强保肝治疗(双环醇加大剂量至50 mg/次，3次/d；口服)，1周后进行ALT复查已降至80 IU/L以下，双环醇及抗结核药物采用原用法治疗，直至疗程结束(表5)。

三、随访情况

69例患者从孕3个月开始至抗结核药物治疗满疗程共计12个月期间，未见产妇病情恶化。虽有3例患者病情无改善、对治疗无效，但亦未见结核病病情进展恶化，经院内多学科会诊决定进行下一步治疗，另66例患者治疗均有效。

69例患者自然分娩35例，其中A组17例，B组 18例；剖腹产20例，其中A组12例，B组8例；早产14例，其中A组6例(分别为孕7月2例、孕8月3例、孕9月1例)，B组 8例(分别为孕7月3例、孕8月2例、孕9月3例)。69例患者胎儿娩出后均为活胎、无先天畸形；足月55例。新生儿随访至产后5个月末时，均未发现畸形、发育异常，以及结核感染。

讨 论

文献检索发现，目前妊娠期抗结核治疗的研究远不及肺结核、肺结核并发其他疾病或其他部位结核，当妊娠妇女罹患肺结核需要治疗时，多套用肺结核的治疗方案(2H-R-Z-E/4-10H-R-E)；考虑到孕妇和胎儿为风险性较高的特殊群体，担心抗结核药物的安全性、局限性、不确定性可能对母婴造成的伤害，继续妊娠和分娩可能会直接关系到母婴的生命健康问题，故临床实际中多建议放弃妊娠积极治疗结核病，但终止妊娠对于多年不孕不育的患者是一个极大的痛苦选择。故探索针对这类人群有效且无伤害的治疗方法是当前亟需解决的问题。在参阅近年来大量的妊娠并发结核病临床治疗的中外文献后，本研究探讨2H-R-E/10H-R及2H-Z-E/10H-R方案的治疗效果。

表5 两组患者药物不良反应发生情况

注表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“发生率(%)”

本研究结果显示：对于孕3个月后开始抗结核药物治疗的妊娠并发肺结核患者，无论强化期还是全疗程，A、B两组患者治疗后的有效率与无效率间的比较差异均无统计学意义，提示2种治疗方案疗效相似。进一步说明采取强化期三药联合、巩固期二药联合的长周期方案治疗妊娠并发肺结核患者，可以做到安全、有效、耐受性好、无新生儿畸形发生的临床效果，降低了四药联合的不良反应，提高了患者的治疗依从性，同时达到了治愈疾病、母婴平安的目的。而且，研究还发现，从治疗至2个月末开始，两组患者的疗效与后期治疗的效果差异均无统计学意义，说明本研究中的2种治疗方案的效果均起效快速、持久，也提示含Z的强化期治疗方案等效于含R的强化期治疗方案，但能否取代还需扩大样本量做进一步研究。

疗程结束时，3例患者治疗无效。分析原因如下：(1)此3例患者肺内病变渗出性病变少而纤维条索状阴影多，可逆性病变少。(2)因患者无痰未能取得标本，导致未积极行结核病相关检查。(3)在20世纪90年代还未广泛开展结核分枝杆菌核酸检测和淋巴细胞培养干扰素测定等免疫学检查，非结核分枝杆菌肺病也未引起充分重视，即便是诊断为初治涂阴肺结核也不能除外感染耐药结核分枝杆菌或非结核分枝杆菌，以上原因均可造成治疗效果欠佳。提示在肺结核诊断水平不断提高的同时，需要加强对患者痰液行利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术(GeneXpert MTB/RIF)及培养的检查，这对于发现耐药结核病意义重大，必须重视。(4)抗结核药物剂量和种类是否足够，而低血药浓度足以导致治疗的失败。早有文献报道，通过监测442例肺结核患者H的血药浓度后发现，按H标准剂量(300 mg/d)服药时，体质量≤50 kg及体质量>50 kg的患者H的血药浓度分别为(4.33±2.96) mg/L和(3.36±2.00) mg/L、治疗剂量分别为(6.59±0.60) mg/kg和(4.95±0.67) mg/kg、低血药浓度的发生率分别为31.5%和52.1%[12]；提示体质量>50 kg的患者低血药浓度的发生率较体质量≤50 kg者更高，所需H的治疗剂量应该更高。另有资料显示，若以H的治疗浓度范围300～500 mg/d为标准，>45岁的涂阳肺结核患者组H血清药物浓度低于治疗浓度者占69.81%[13]。为此，在本研究设计时已经以体质量50 kg为界，适当增加了H及R的剂量，但仍出现治疗无效，提示即便是按照体质量适当增加了抗结核药物剂量，由于个体体质量和代谢情况的差异也可能导致血药浓度不一，为取得更好的治疗效果，加强抗结核药物血药浓度监测势在必行。

此外，应格外注意患者用药期间药物不良反应的监测，当患者出现不适应随时进行检查。临床所见抗结核药物所致不良反应的恢复与发现和停药早晚有直接关系，患者出现不良反应时不宜观察时间过长，应及时干预。本研究显示，因不良反应退组的7例可随访患者中，因未及时就诊造成后续治疗困难而被迫退组者达5例；可观察疗效的69例患者均按照医嘱定期复查及在出现不良反应第一时间就诊并得到相应处理，症状很快缓解，实验室指标也相应得到改善；16例不良反应均发生在强化期内，A、B两组间不良反应发生率(分别为14.3%和32.3%)差异无统计学意义，说明2种治疗方案不良反应发生率相似。但也提示含Z的B组患者不良反应的发生率稍高，以胃肠道反应表现明显，应加强肝功能的监测。

值得注意的是，曾有国内文献报道，因受所选药物抗菌作用偏弱、产后横膈迅速下降、机体免疫力下降等多种因素的影响，绝大多数妊娠并发结核病患者在产后会出现结核病病情恶化，需密切监测，必要时可在产后增加抗结核用药种类并延长疗程[14]。而本研究发现，即便抗结核药物治疗贯穿了分娩全过程，按照产科诊疗要求选择适当的分娩方式，并且无论早产或足月产，均未见患者结核病病情恶化、胎儿先天畸形或死胎发生，可能与选例标准严格、患者例数较少、长疗程的治疗有关，还需做进一步研究。

另有报道指出，罹患肺结核治愈后的育龄妇女，在妊娠期及分娩期肺结核的复发率为7.29%，复发率的高低与抗结核药物治疗时间长短差异有统计学意义；即便是在其他人群中，结核病的复发率也在治疗成功6个月内最高，绝大部分患者在停药5年内复发[14]。提示我们应加强产后结核病的复查，尤其注意停药后6～12个月内随访观察，早期发现结核病复发，避免婴幼儿感染。本研究中，因患者多来自国内各个城市及乡镇，尤以边远地区为多；来京复诊路途遥远，加之经济原因和对后续随访重要性认识不足，只进行了新生儿5个月后及患者用药后12个月的随访，导致后续的分析研究数据不完整，提示在以后工作中应给予重视。

综上所述，本研究应用2H-R-E/10H-R或2H-Z-E/10H-R方案治疗孕3个月后的妊娠并发肺结核患者，结果显示2种治疗方案均疗效确切、患者可耐受、未发生新生儿先天畸形。

志谢首都医科大学附属北京胸科医院临床中心高微微、吕小亚及流行病学研究室康万里给予本研究的诚挚支持和帮助