复方抗骨质增生缓释片治疗膝关节骨性关节炎的对照研究*

施星臣，孙仕华，吕 黎，李晓强 ，王经韬 ，许 筠，余利军

1兰州市第二人民医院，甘肃 兰州 730046；2甘肃中医药大学；3兰州大学第二医院；4甘肃省人民医院

骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是世界上最常见的退行性关节病，是超过半数年龄＞65岁人群严重疼痛和伤残的主要原因［1］，随着老龄化及肥胖人数的增加，OA患者呈增长趋势［2］。该病的特征是炎症及软骨细胞外基质(ECM)降解、滑膜炎、软骨细胞凋亡和关节间隙变窄导致疼痛［3］和运动局限性。临床以膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)最常见。OA的发病机制复杂，是多因素交织的结果，但仍不明确［4］。目前多采用保守及手术治疗，保守治疗包括药物治疗和理疗。关节部位理疗有明确的疗效但维持时间短，膝关节周围的粘连、瘢痕、挛缩仍影响关节活动，关节屈伸障碍，从而导致KOA的发展与恶化，最终形成恶性循环［5］。相关研究［6］显示，膝关节炎患者的关节边缘可有骨质增生，而且滑膜关节囊的炎症反应可降低滑液在关节内的分泌，相应减少了关节液中的透明质酸钠水平。玻璃酸钠膝关节腔内注射也是治疗本病的常见方法，但临床效果只能维持数周［7］。手术治疗多见于关节镜清理手术以及关节置换手术。关节镜下清理术可取得较好效果，术后患者可在较短时间内恢复关节功能，X线分级Ⅱ级患者应用广泛清理效果更佳，但中、远期疗效存在争议［8］。关节置换适用于已产生明显畸形、关节间隙狭窄或接近消失，保守治疗后症状持续不减并且疼痛严重，发生功能障碍而影响日常生活者［9］。这类手术费用大、风险高、容易出现假体松动等，并且依从性差。KOA为“本虚标实”之证，肝肾亏虚为本，风寒湿邪、气血瘀滞为标［10］。有研究［11］报道，天然产物提取物可防治OA的进展。祖国医学认为膝关节骨性关节炎属“痹证”“痛痹”“骨痹”“鹤膝风”等范畴，有研究［12］表明中药治疗KOA作用显著。本研究旨在观察抗骨质增生缓释片治疗KOA的临床疗效，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料 将兰州市第二人民医院骨科门诊治疗的KOA患者140例按随机数字表法分为试验组和对照组各70例，2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 诊断标准 参照《膝骨关节炎中医诊疗专家共识(2015 年版)》［13］拟定诊断标准。

1.3 纳入标准 纳入：1)近1个月内膝关节反复疼痛；X线显示受累关节有骨赘形成；晨僵在30分钟之内；运动时关节有摩擦音；年龄＞45岁者。2)膝骨关节炎引起的关节痛及功能障碍符合美国风湿病学会功能分级的Ⅱ～Ⅲ级者。3)病膝负重位X线片为1～2级者(1级：无关节间隙狭窄，无或有关节边缘骨质增生；2级：有关节边缘骨质增生，关节间隙狭窄，内外侧间隙不对称)。

1.4 排除标准 排除：1)伴化脓性、结核性关节炎患者或局部有软组织感染者；2)其他因素导致的膝关节内、外翻畸形者；3)有严重心脏、肾脏、内分泌系统疾病，或有消化道溃疡病史者；4)有药物过敏史者。

1.5 治疗方法 治疗组口服复方抗骨质增生缓释片(兰州市第二人民医院及兰州大学第二医院联合研制，规格：120片/瓶)8片/次，3次/d，4周为1个疗程。对照组使用CJ-WL-017型超短波理疗机(济慈康复器材厂)，将2只5～10 cm电极对置于患部两电极之间，15～20 min/次，1次/d，4周为1个疗程，2组均治疗4个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 Lequesne评分 采用国际骨关节炎的评分标准，即Lequesne总指数评价2组临床效果，见表2。

表2 Lequesne评分标准

1.6.2 血清 TNF-α，MMP-9，IL-1，IL-6检测 空腹抽取2组患者静脉血2 mL，离心后取上清液，置-20℃保存待测，ELISA试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供，实验步骤按试剂盒说明书进行。

1.7 统计学方法 采用SPSS 17.0软件处理数据。服从正态分布的计量资料以(±s)表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Lesquesne指数 1个疗程后，2组患者的休息痛、运动痛、关节压痛、肿胀、晨僵及行走能力均得到不同程度改善，Lesquesne指数呈下降趋势，第4个疗程后试验组有效率为75.7%(53/70)，优于对照组的65.7%(46/70)，但休息痛、肿胀、晨僵2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，其余各指标比较差异有统计学意义(P＜0.05)，第4个疗程后2组Lesquesne总指数比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 3。

表3 2组患者治疗前后不同时间症状评分及Lequesne指数比较(±s)

表3 2组患者治疗前后不同时间症状评分及Lequesne指数比较(±s)

注：组内各疗程与治疗前比较，△表示P＞0.05，＊表示P＜0.05；第4个疗程组间比较，#表示P＞0.05，○表示P＜0.05

组别 时间 休息痛/分 运动痛/分 关节压痛/分 肿胀/分 晨僵/分 行走能力/分 Lesquesne总指数治疗前 1.2±0.8 2.8±0.7 2.0±0.8 1.0±0.7 1.2±0.5 2.8±1.3 9.7±1.6第1个疗程 1.0±0.3△ 2.6±0.6△ 1.7±0.6＊ 0.8±0.5△ 1.0±0.4＊ 2.5±1.1△ 8.9±1.4＊试验组 第2个疗程 0.7±0.4＊ 2.3±0.7＊ 1.2±0.4＊ 0.6±0.4＊ 0.7±0.5＊ 2.1±0.9＊ 6.5±1.6＊第3个疗程 0.6±0.4＊ 2.0±0.6＊ 0.9±0.5＊ 0.5±0.4＊ 0.6±0.5＊ 1.8±0.8＊ 5.7±1.2＊第 4 个疗程 0.5±0.6＊# 2.0±0.5＊○ 0.9±0.4＊○ 0.5±0.3＊# 0.5±0.4＊# 1.4±0.6＊○ 5.4±1.6＊○治疗前 1.1±0.6 3.2±0.7 1.9±0.6 1.2±0.3 1.2±0.5 3.0±1.2 9.4±1.3第1个疗程 1.0±0.3△ 2.8±0.4＊ 1.9±0.4△ 1.1±0.5△ 1.1±0.5△ 2.8±1.1△ 9.3±1.5△对照组 第2个疗程 0.8±0.3＊ 2.5±0.4＊ 1.7±0.3＊ 0.8±0.4＊ 0.8±0.5＊ 2.5±0.9＊ 8.5±0.6＊第3个疗程 0.8±0.4＊ 2.6±0.5＊ 1.6±0.6＊ 0.9±0.3＊ 0.6±0.2＊ 2.3±0.7＊ 7.7±1.2＊第4个疗程 0.6±0.3＊ 2.4±0.5＊ 1.5±0.4＊ 0.5±0.2＊ 0.5±0.2＊ 1.8±0.6＊ 7.4±1.6＊

2.2 血清 TNF-α，MMP-9，IL-1，IL-6 水平 第 1个疗程后 2 组患者TNF-α、MMP-9、IL-1、IL-6 水平呈下降趋势，第4个疗程后2组血清学各指标比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表 4 2 组患者血清 MMP-9，TNF-α，IL-1，IL-6 水平比较

3 讨论

Lequesne指数为休息痛、运动痛、关节压痛、肿胀和晨僵行走能力的综合评估。本研究结果表明4个疗程后休息痛、肿胀和晨僵2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，其余各指标2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。与随机对照试验的荟萃分析研究结果一致［14］。表明复方骨质增生缓释片治疗膝关节骨性关节炎临床有效性明确。

MMP-9是基质金属蛋白酶超家族中分子量最大的糖化蛋白酶，属于明胶酶B，又称Ⅳ型胶原酶，主要来源于巨噬细胞和中性粒细胞，其次来源于破骨细胞，MMP-9不仅能降解细胞外基质还能导致骨质破坏。近年研究［15］表明OA患者的软骨、滑膜、滑液中MMP-9水平高于正常对照组，且随着病变程度的加重其表达水平逐渐增高。

炎症因子是由免疫细胞产生的具有高活性的小分子蛋白质。常见炎症因子包括TNF-α、IL-1、IL-6等［16］。TNF-α由T淋巴细胞分泌，是一种炎症前体细胞因子，在感染、炎症和免疫应答体系中起重要作用，直接引起损伤局部白细胞聚集，释放炎症介质。OA患者炎症因子升高可能与滑膜炎的症状有关［17］。IL-1主要由巨噬细胞产生，具有广泛的生物学效应，而参与炎症反应是其重要功能之一。IL-6主要由T淋巴细胞产生，能够激活B淋巴细胞和T淋巴细胞，释放出急性期反应蛋白，通过对免疫功能与细胞生长分化的调节，诱导炎症反应发生，参与多种生理和病理过程［18］。

故MMP-9、TNF-α、IL-1和IL-6指标可用来评估OA的进展程度，本研究观察不同治疗时期患者血清中的 MMP-9、TNF-α、IL-1 和 IL-6 水平，以阐明复方抗骨质增生胶囊治疗KOA的可能作用靶点，结果表明，第4个疗程试验组各指标均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示复方抗骨质增生胶囊治疗KOA临床疗效显著，作用机制可能为对抗炎性因子的表达。