胰腺癌围手术期新辅助治疗研究进展

王翀 孟珂伟 杨涛 徐敏

1天津市第一中心医院普通外科，天津 300000；2天津医科大学一中心临床学院，天津 300000

【提要】 胰腺癌恶性程度极高，手术治疗有效但复发率高。对于胰腺癌围手术期是否需行新辅助治疗仍存在争议。新辅助治疗可使临界可切除或不可切除类型的胰腺癌降期，增加R0切除率，增加手术切除率并减少并发症，使更多患者能接受手术治疗。但目前仍然缺乏高级别循证医学证据，因此需进一步开展RCT为制定临床治疗方案提供依据。

胰腺癌为高度恶性且预后极差的恶性肿瘤，由于其非特异性表现，使得大多数患者就诊时多为晚期。目前仅10%～20%的患者可行手术切除[1]，大多数患者(50%～60%)存在转移性癌灶，姑息性化疗仍然是唯一选择。相关数据表明，这些患者可能受益于围手术期新辅助治疗[1-2]，但关于胰腺癌是否需要在围手术期行新辅助治疗仍然存在争议。

一、 胰腺癌的诊断、分期及治疗

胰腺癌的早期临床症状主要包括体重减轻、黄疸、浮肿、疼痛、消化不良、恶心和抑郁等，由于表现不典型，患者就诊时大多已经进展到晚期。目前主要通过CT或MRI等影像检查对胰腺癌进行诊断，对于临床上高度怀疑胰腺癌但CT未见肿块的患者，优先推荐B超。胰腺癌需要与慢性胰腺炎和其他良性胰腺疾病等进行鉴别诊断。自身免疫性胰腺炎是一种异质性疾病，与胰腺癌的临床和放射学特性相似，如黄疸、体重减轻、CA19-9水平升高，并且存在弥漫性胰腺肿大、胰腺导管狭窄或局灶性胰腺肿块。最近的一项研究[3]发现，血清IgG4>1.0 g/L且CA19-9<74 U/ml，可用于鉴别自身免疫性胰腺炎与胰腺癌，其敏感性和特异性分别为94%、100%。

美国目前采用的胰腺癌分期主要是美国国立综合癌症网(national comprehensive cancer network,NCCN)的基于术前成像的临床分类系统。NCCN指南将胰腺癌分为[4]：(1)可切除的胰腺癌；(2)临界可切除的胰腺癌(即与附近结构联系紧密的肿瘤，具有R1切除可能)；(3)局部进展不可切除的胰腺癌(即尽管没有转移性疾病的证据，但是肿瘤涉及附近结构的程度使得它们不可切除)；(4)发生转移的胰腺癌。阴性边缘状态(即R0切除)、肿瘤DNA含量、肿瘤大小和无淋巴结转移是患者是否能长期存活的最密切的预后指标。有证据表明，R1切除的生存获益可能与没有手术的放化疗相当[5]。

目前国内治疗胰腺癌主要有几种方式：手术治疗、姑息治疗、术后辅助治疗、新辅助治疗。手术治疗包括标准胰十二指肠切除术、标准远侧胰腺切除术、标准全胰腺切除术、扩大胰十二指肠切除术、扩大远侧胰腺切除术、扩大全胰腺切除术。术后辅助放化疗效果肯定，推荐常规应用。新辅助治疗常见的治疗方案包括吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇、吉西他滨联合顺铂、FOLFIRINOX。由于随机试验的证据很少，大多数指南不建议在可切除肿瘤中进行新辅助治疗，仅用于临床试验和临界可切除肿瘤的患者。

二、新辅助治疗的研究现状

大部分胰腺癌患者初发疾病时往往存在微小病灶转移，因此术前进行系统性的化疗不仅可在局部上最大可能地达到RO/R1切除，还可确定适合手术的患者。与传统的术后辅助放化疗不同，新辅助治疗在术前实施放化疗，主要目标是使肿瘤减期、增加边缘R0切除、控制潜在的肿瘤微转移灶，特别是对于肿瘤临界可切除的患者，它使肿瘤缩小，增加肿瘤切除的可能性，同时提供更多观察癌症的生物行为的机会。不到50%的临界可切除或不可切除肿瘤的患者在新辅助治疗后有可能进行手术切除[1,6]。有研究[7]认为，所有胰腺癌患者都应该接受新辅助治疗，如果治疗后肿瘤发生进展，那么可以预期该肿瘤可能为不良的病理分型。有报告称[8-9]新辅助治疗可以使部分患者的肿瘤由不可切除降级为可切除、改善患者的生存中位期、不增加患者术后并发症等优势。NCCN最新版指南(2017.V3)[4]建议对分期为临界可切除胰腺癌患者使用新辅助治疗，不推荐对分期为可切除胰腺癌患者使用新辅助治疗，仅允许在临床试验的背景下考虑为分期为可切除的患者使用新辅助治疗。我国胰腺癌诊治指南认为对于可切除胰腺癌，直接手术切除导致Rl或R2切除的可能性较大(Category2B)，提倡对其进行新辅助治疗，治疗后再次影像学评估，如肿瘤降期或无进展，再行手术切除，以提高R0切除率。目前，新辅助治疗主要应用于肿瘤临界可切除的患者以及经评估后无法做到R0切除的患者。NCCN最新版指南指出可选择的新辅助化疗方案包括FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇或吉西他滨+顺铂(至少2～6个疗程)。

新辅助化疗、新辅助放疗以及新辅助放化疗可能是所有胰腺癌患者的有效治疗策略。研究表明，经过术前新辅助治疗的胰腺的质地通常变得更加坚硬，并且减少了酶的产生，这降低了胰瘘和吻合口漏等并发症发生的概率[7]。

三、围手术期新辅助治疗的研究进展

对于可切除胰腺癌患者是否应该接受术前新辅助治疗仍存在争议。虽然NCCN指南[6]不推荐对此类患者使用新辅助治疗，但对于具有高风险特征的患者，即明显升高的CA19-9、体积较大的原发性肿瘤、增大的局部淋巴结、过度的体重减轻、极度疼痛等，经活检确认为腺癌后仍建议新辅助化疗。最近一项研究[2]将接受新辅助治疗后手术的胰腺癌患者与单纯手术切除的患者进行比较，结果表明，术前行新辅助治疗的患者总体存活时间比单纯手术治疗的患者长，更重要的是，与单纯手术治疗+术后辅助治疗相比，术前新辅助治疗更有益于维持相对较长的生存期，且不会增加术后早期病死率和发病率。Mirkin等[10]基于美国国家癌症数据库(national cancer database, NCDB)分析了2003～2011年的数据，筛选出1 736例接受新辅助治疗的患者、6 706例仅接受手术切除的患者以及9 890例手术切除后继续接受辅助治疗的患者。该研究显示，在可切除胰腺癌患者中，术后辅助治疗组与新辅助治疗组的中位生存期差异无统计学意义，但均大于单纯手术组(分别为24.9、24.8和18.3个月，P<0.0001)；在临界可切除胰腺癌患者中，新辅助治疗组的中位生存期比辅助治疗组要相对高一些，明显高于单纯手术治疗组(分别为21.78、20.63和12.1个月，P<0.0001)；在不可切除胰腺癌患者中，新辅助治疗组相对于其他组有更长的中位生存期(分别为22.6、14.6和8.7个月，P<0.0001)。 在多变量生存分析中，接受新辅助治疗组的患者与单纯手术切除组相比，5年病死率降低33%(P<0.0001)。显然，可切除胰腺癌的术前新辅助治疗很有前景，但应进一步完善随机对照临床试验。

尽管缺乏支持用于临界可切除胰腺癌的新辅助治疗的前瞻性数据，但该方法理论上存在明显优势。其中最重要的是使肿瘤降期从而使部分患者可以接受手术治疗，增加R0切除的可能性。在过去的几十年中，一些研究[11]表明新辅助放化疗可使肿瘤更容易切除并抑制局部复发，接受新辅助治疗的临界可切除胰腺癌的患者更可能做到R0切除，并可达到与可切除胰腺癌类似的结果。目前接受胰腺癌手术治疗患者的预后高度依赖于边缘状态，且其手术治疗效果及患者术后的中位生存期与组织学阴性边缘(R0切除)相关。Katz等[12]回顾性研究了160例临界可切除肿瘤患者的新辅助治疗疗效，其中78%的患者接受新辅助治疗，41%接受手术。在新辅助治疗的患者中，接受手术治疗的患者的R0切除率为94%，中位生存期为40个月；未接受手术治疗的患者的中位生存期为13个月(P<0.001)。59%接受手术切除肿瘤的患者在24个月左右复发，45%发生远处转移，9%发生局部转移，11%出现腹膜或区域淋巴结转移，该研究表明新辅助治疗的疗效还需进一步提高。一项包括20例患者的Ⅱ期临床试验使用吉西他滨进行诱导治疗3个周期，并在第二周期期间行放疗，85%接受手术治疗，中位生存期和2年生存率分别为26个月和61%[13]。

Sahora等[14]在临界可切除或不可切除的胰腺癌患者中进行了两项基于吉西他滨的新辅助试验，该试验包括15例临界可切除肿瘤患者和18例不可切除肿瘤患者。使用吉西他滨+奥沙利铂进行新辅助治疗后接受手术治疗，其R0切除率为69%，中位生存期为 22个月，而没有接受切除术的患者中位生存期为12个月。另外一项相似的研究[15]同样使用了吉西他滨和奥沙利铂作为局部晚期非转移性胰腺癌患者的新辅助治疗，其中12例为临界可切除肿瘤，13例为不可切除肿瘤，32%的患者经新辅助治疗后行手术治疗，其R0切除率为87%，中位生存期为16个月，而未进行切除的患者中位生存期为12个月。尽管这些研究未同时进行放疗并缺乏局部晚期不可切除的患者，但是整体切除率和R0切除率高，这表明新辅助治疗作用相当明显。

综上所述，不管是可切除类型的肿瘤，还是临界可切除或不可切除类型的肿瘤，目前均没有高质量的临床试验证据支持新辅助治疗的有效性，但是新辅助治疗仍具有广阔的潜在应用前景。进一步开展新辅助治疗的多中心大样本临床随机对照试验，可以为临床治疗提供更高质量循证医学证据，使更多患者受益。

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