颅内压监测临床应用研究进展

张赛 张仁坤 符锋

重型颅脑创伤（severe traumatic brain injury，sTBI）急性期管理的关键是减少因颅内压（intracranial pressure，ICP）升高、脑灌注压不足引起的继发性损伤，故ICP 监测成为sTBI 患者管理的重要部分[1,2]。本次结合文献和笔者30 余年对sTBI 后ICP 管理经验和教训，与大家学习交流ICP 监测临床应用的演变及ICP 轨迹建模的临床研究。

一、ICP 监测临床应用的演变

首批神经病学重症监护室分别于1932 年（美国约翰·霍普金斯医院）、1954 年（英国国立神经病学医院）开设，直到20 世纪五六十年代，神经病学重症监护室装配了大量用于TBI 患者诊疗的设备。计算机辅助监测技术使ICP 逐渐被确立为复杂且临床相关的信号。医生们由于认识到预防脑缺血、缺氧的重要性而使TBI 管理发生一系列重大变化。首先，将sTBI 患者从神经外科病房转至重症监护室中加以治疗。随后，基于脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）/ICP 管理协议和多模态脑监测技术，医生们开始聚焦ICP 和CPP。1996 年美国第1 版《重型颅脑创伤救治指南》（以下简称指南）提出ICP 监测指征、监测技术、阈值等问题，2000 年（第2 版）、2007 年（第3 版）、2016 年（第4 版）陆续更新的指南中始终将ICP 作为重要章节予以阐述。国内江基尧教授、高亮教授、胡锦教授等结合各自临床实践对ICP 监测也有所论述[3-5]。笔者团队至今已完成16 000 余例ICP 监测临床病例，深刻感受到ICP 监测优化了TBI患者的管理。现结合英国剑桥大学阿登布鲁克医院25 年间ICP 监测参数的研究结果浅谈ICP 监测临床应用的演变情况[6]。

研究小组对1146 例需要ICP 监测的sTBI 患者数据进行分析，监测参数包括：ICP、CPP、脑压力反应指数（pressure reactivity index，PRx）。将1992～2017 年以5 年为节点划分成5 个时期，最终纳入1112 例患者，平均年龄为38 岁，男性867 例，776 例（69.8%）为初级伤情被即评定为sTBI，其余患者部分为继发性损伤。ICP 监测持续时间平均为114.08 h，248 例患者死亡。研究结果显示如下：

1.ICP 平均值下降：25 年间，ICP 平均值下降了8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），ICP＞20 mmHg 的时间百分比从＞30%下降至＜10%。由于ICP 升高与脑血流量和新陈代谢有关，故TBI 治疗指南的主要原则是有效降低ICP。ICP 逐年下降可能表明治疗频率不断增加、治疗效果有所提升、监测队列的ICP“基线”下降，这归因于大多数神经创伤中心的TBI 管理策略正不断发展。这些改变包括高渗盐水与甘露醇的应用，在疑难病例患者中使用多模态监测以便实现个性化治疗，更加快速获取影像学资料和治疗占位性病变。此外，随着人口老龄化，年龄分布已向老年患者转移(尽管幅度不大)，这也可能是ICP 较低的因素。

2.CPP 平均值升高：1994～2000 年，CPP 平均值快速升至80 mmHg，这也例证了引入ICP/CPP 管理协议如何直接影响患者生理参数。Rosner 等[7]提出，维持稍高的CPP 值可能会减少血管舒张性对ICP波的刺激，从而获得更稳定的ICP，并由此为CPP 导向疗法的发展奠定基础。在此背景下采用CPP 导向疗法后，每例患者的CPP 平均高原波（A 波）数量有所下降。CPP 导向疗法推广几年后，CPP 值明显保持较高水平，尽管通过颈内静脉血氧饱和度检测发现高CPP 值可预防继发性损伤，但其对神经系统结局并无显著影响，这可能由于CPP 值的上升源于急性肺损伤相关升压剂的使用和维持所需液体。随后更新指南以反应上述情况，故CPP 逐渐下降并处于约75 mmHg 的平台期。2015～2017 年，CPP 下降了约7 mmHg，其源于临床实践的改变，即将ABP 传感器从右心房水平面移至脑室间孔水平面。

3.PRx 保持稳定：PRx 并未随时间出现明显波动（1996～2017 年）。PRx 等由连续监测指标ICP 和ABP 推算而得的二级指标可用于监测患者生理学各个方面变化情况。PRx 已被作为脑血流自动调控指标，且因其可随时间连续计算，故较其他直接监测方法具有实用优势。PRx 已被证实与TBI 患者预后有关（自身调节越差，预后越差），这在实验模型中通过静态自调节分析（金标准）得到进一步验证，且与成人TBI 患者静态调节率（基于PET 检测）相对应。由于脑血流自动调节与CPP 和ICP 存在内在的联系，这些参数的增量变化、良好的神经危重症护理、充分的通气支持和系统内稳态的维持等可能对PRx产生有益的影响。

4.入院患者特征及死亡率：尽管25 年内，研究队列中TBI 患者平均年龄有所增加，入院GCS 评分保持稳定，但整体死亡率没有显著变化。虽然其归因于ICP 和CPP 的良好控制，但需特别指出的是，TBI患者预后（尤其是死亡率）不单受到ICP 的影响，还受颅外损伤的严重程度、合并症、原发性损伤的严重程度、关键结构（如脑干）损伤情况、患者本身因素和患者及其家属治疗期望等因素影响。对过去150 年sTBI 患者预后的回顾显示，虽然TBI 后死亡率在1970～1990 年显著下降，但在1990 年后死亡率没有显著降低（保持在35%左右）[8]。1990 年之前死亡率降低的原因可能与建立神经危重症监护单元有关，该专业单元可使患者获得较好的循环和通气管理，避免低血压和低氧血症，且可在快速进行CT 扫描和手术。自1995 年以来，为了统一sTBI 患者的管理，学界相继出版了相关颅脑创伤救治指南。一些报告表明，随着医学界对颅脑创伤救治指南的依从性不断提高，TBI 患者结局有所改善。

二、ICP 轨迹建模的临床研究

ICP 是包括个体的大脑弹性/顺应性、脑水肿发生/消退的机制、血管失调/血容量等多种因素的动态产物，其还受到人口统计学和遗传学等不可改变因素的影响。现有的研究主要使用单一或者汇总的ICP 对患者进行分类并确定治疗效果。将ICP 视为一个时间不变的平均值，可能会掩盖时间趋势。这些平均值可能不足以区分日益异质的TBI 人群：最近的人口统计学显示的老年TBI 患者越来越多，而这些患者往往脑萎缩从而脑脊液代偿空间增加、并发症多、有着较低的生理储备，其可能需要根本不同的ICP 模式以及最佳的治疗方案。在精确医学的时代，ICP 轨迹可能有助于准确地分类TBI。对ICP 轨迹进行分类可能是新方法的第一步，为未来的研究奠定了基础，潜在地识别处于不利轨迹的患者，最终为早期或预防性干预提供机会。

基于群体的轨迹模型(group-based trajectory modeling，GBTM)是一种用于识别随着时间推移而遵循某些测量变量的个体集群，其越来越多地用于医学研究。美国匹兹堡大学医学院重症医学系Jha 等[9]使用GBTM 来定义ICP 轨迹，并在sTBI 患者中识别出可能不同的模式。

该研究为单中心前瞻性观察性队列研究（2000～2014 年），最终入选404 例患者（EVD353 例、脑实质51 例），收集3 项重要指标：（1）ICP 值：获取1～120 h 的每小时ICP 测量值；（2）预后评估：6 个月GOS 评分（预后不良：GOS＜4 分；预后良好：GOS≥4 分）、残疾评定量表评分、全因死亡率；（3）脑水肿基因型：获得410 个DNA 样品。2 个TAG 单核苷酸多态rs2237982 和rs7105832 可能与脑水肿有关，并被选择来评估与ICP 轨迹的相关性。

基于统计分析结果，课题组最终模型确定了6个不同的轨迹组。ICP 轨迹每一组逐渐升高：（1）第1组（n=34）的ICP 较低，随着时间的推移逐渐升高。主要受伤类型为脑实质挫裂伤（intraparenchymal contusion，IPC）、硬膜下出血（subdural hemorrhage，SDH）或蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）。随着时间的推移，ICP 值保持在较低水平，并且变异性小，改组患者预后不良。（2）第2 组（n=88）的ICP 高于第1 组，但持续在较低水平。主要受伤类型为SDH。ICP 值持续较低，变异性小。这些患者中有很大一部分接受了去骨瓣减压术（decompressive craniectomy，DC），该组患者也预后不良。（3）第3 组（n=93）的ICP 数值是两位数，罕见的峰值＞20 mmHg。由间歇性ICP 峰值和测量间高变异性的患者组成，主要的受伤类型为IPC 与SDH，该组预后良好。（4）第4 组（n=116）为最大组，间歇性ICP 峰值＞20 mmHg。在整个监测期间，第4 组的ICP 高于第3 组，峰值频率更高。该组患者的ICP 变异性也很高。IPC 与SDH是主要的受伤类型，该组预后良好。（5）第5 组（n=60）ICP 持续升高，为20～30 mmHg[平均(19.19±0.11)mmHg]，该组患者有持续性颅内高压和低变异性。主要的受伤类型为IPC 与SDH，DC 比例较低。对不良结果具有高度的预测性。（6）第6 组（n=13）是一个早期严重颅内高压的小队列，在最初的48 h 内ICP持续上升。样本量最小的一组，有严重/难治性颅内高压，DC 比例高，预后不良。

ICP 轨迹组的ICP 变异性不同（P＜0.001），可能反映了ICP 依从性及顺应性的保持或者受损。不同ICP 轨迹组患者脑水肿情况存在差异。

影像学提示各组间脑水肿有统计学差异（P＜0.05）。第6 组水肿患者比例最高，第1 组最低，2～5组相似。rs2237982 和rs7105832 与TBI 后脑水肿有关。各轨迹组中rs2237982 基因型频率差异具有统计学意义（P＜0.05），而rs7105832 差异无统计学意义（P＞0.05）。各ICP 轨迹组中rs2237982 杂合子比例不同（P＜0.05），第1 组中杂合子的比例较高（67.7%）。

不同ICP 轨迹组6 个月时GOS 和死亡率不同。第1 组（ICP 轻微上升）、2 组（DC 比例高，ICP 持续低水平）、5 组（ICP 持续高水平）和6 组（严重/难治性颅内高压）预后不良的比例显著升高。第3 组（ICP持续＞10，偶见峰值＞20）和第4 组（ICP＞第3 组，频繁见峰值）6 个月时存活的患者比例明显较高。令人惊讶的是，低ICP 轨迹组和持续性颅内高压组均预测了不良结局。

此报道为观察数据研究增加了一个新方法，即采用GBTM 定义ICP 轨迹，实质是将临床上散在的ICP 监测数据进行系统化统计分析，以期获得常规方法以外的信息。这是一个很好的创新点，也为国内同行打开了思路，笔者认为该类方法同样可以用于TBI 患者其他监测参数的研究，使临床工作实现由量到质的提升。在此笔者呼吁广大同行携手合作，发挥国内样本量大、中心广的优势，多中心开展ICP 监测数据收集，基于大数据分析，细化ICP 轨迹模型。如果经过验证和完善，ICP 轨迹模型与其他变量（包括神经影像学、生物标记物、自动调节状态、多模式数据和电生理学数据）相结合，将有助于临床试验设计、疗效评估、精确的药物开发和TBI 预后评估。