TACE联合中药治疗不可切除肝细胞癌的研究进展

姚远 陈建建 周学良 焦德超 韩新巍

肝细胞癌（HCC）由于其发病机制复杂、手术切除后易复发、易转移等特点，已成为最致命的癌症之一[1]。近年来，HCC的发病率和死亡率在世界范围内呈上升趋势，已经成为全球第六大最常见癌症，且其恶性程度高，治疗难度大，5年生存率低于5%，在全球癌症相关死亡病因中排名第三[2]。因此，HCC的早期诊断和治疗是临床医生面临的最严峻问题。

经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）是最常用的肝癌非手术治疗方法之一[3]。TACE的原理是将多柔比星、顺铂、丝裂霉素等化疗药物联合注射入肝动脉内，然后使用碘油注射液、血管闭塞明胶泡沫剂和可降解微球进行栓塞。TACE的不良反应和并发症包括发热、上腹部疼痛和呕吐、急性或慢性肝衰竭等[4]。为了减少不良反应的发生，提高临床疗效，临床上多采用TACE联合药物治疗方案，经过多年研究发现：某些中草药的提取成分如康莱特、榄香烯等在肿瘤的抑制和杀伤方面有着很好的临床效果[5-7]。其联合疗法不仅能够诱导肝癌细胞的凋亡，明显提高患者的生存时间，还可以提高化疗效果，减少化疗药物剂量，保护患者造血功能[8-11]。依据“中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗临床实践指南”所提供的联合治疗方案，对现在临床常用的TACE联合中药如康莱特、梾香烯、槐耳颗粒、肝复乐等进行综述。

一、康莱特

康莱特注射液是从中药薏苡仁中提取的有效抗癌活性成分薏苡仁油制成的注射液乳剂，为双相广谱抗癌药[12]。该药能提高由于肿瘤造成的血清中的细胞因子如 γ-干扰素（IFN-γ）和白细胞介素（IL）-2水平的降低，并增强自然杀伤（NK）细胞和CD8+T细胞对肝癌细胞HepG2的细胞毒性[13]。同时该药可与血管内皮生长因子（VEGF）特异性结合，极大影响了肿瘤组织的血供，既可以使肿瘤的供血血管退化，还能逆转肿瘤血管，使其趋于正常化，与此同时还能抑制肿瘤新生血管生成，最大限度地杀灭肿瘤，与TACE相结合具有强大的抗癌优势[14]。

谢和平等[15]将满足TACE治疗条件的64例HCC患者均分为试验组和对照组各32例，试验组采取TACE+康莱特联合疗法，而对照组行单纯的TACE治疗，结果显示实验组KPS评分上升的比例以及程度均高于对照组，试验组的总有效率为50%，高于对照组的总有效率25%，试验组疗效显著优于对照组。汪有锦[16]选取52例肝癌患者，对照组26例采用TACE治疗，治疗组26例在对照组的基础上加用康莱特注射液，第一天开始静脉注射200 ml/d，连用 21 d，停药 21 d，6 周为 1 个疗程，两组患者均完成2个疗程的治疗；结果显示，治疗组总有效率为68.32%，高于对照组的61.25%；临床获益率为91.56%，高于对照组的87.36%，差异均有统计学意义。张宜江等[17]将97例HCC患者随机分为两组，对照组48例行单纯TACE手术，实验组49例行TACE联合康莱特治疗，结果示实验组的有效率为36.7%（18/49），远高于对照组的有效率12.5%（6/48），差异有统计学意义，且实验组的KPS生活质量评分也较好，不良反应发生率也较低。路大鹏等[18]将94例肝癌患者随机分为治疗组51例和观察组43例，两组均给予TACE治疗，治疗组另加静脉注射康莱特注射液，结果发现治疗组的总有效率为78.43%，明显高于对照组的65.11%，治疗组的临床疗效、1年生存率、3年生存率及生活质量优于对照组，不良反应低于对照组。因此，康莱特联合TACE治疗肝癌效果显著，值得临床推广。

二、榄香烯

榄香烯是从姜科植物中药温郁金中提取，莪术是其主要成分，具有破血行气、消积止痛等功效[19]。β-榄香烯为其主要成分，临床试验已经证明其在恶性胸膜腔、腹腔积液、肝癌、肺癌、膀胱癌以及伯基特淋巴瘤的治疗中有很好的疗效[9-10，20-21]。榄香烯注射液可抑制肝癌细胞HepG2增殖，诱导细胞凋亡，其作用机制可能与下调微管蛋白和抑制微管聚合有关[22]。同时，榄香烯也可诱导肝癌细胞QGY7703发生凋亡，抑制细胞周期，逆转GSTP1基因甲基化[11]。多方面临床研究也已证实β-榄香烯可通过降低微血管密度和VEGF蛋白的表达而发挥抗血管生成作用。

杨宇辉等[23]将50例符合标准的中晚期肝癌患者随机分为两组：治疗组25例采用榄香烯联合TACE治疗，对照组25例采用单纯TACE治疗，结果示治疗组的中医证候改善率（80%）高于对照组（48%），而两组的不良反应发生情况差异无统计学意义。王小璞等[24]将符合纳入标准的68例Ⅲ～Ⅳ期原发性肝癌患者随机均分为2组，治疗组接受榄香烯注射联合TACE介入治疗，对照组接受单纯TACE治疗，治疗1年后随访，结果示治疗组的总有效率为82.35%，高于对照组的55.88%，且治疗组的中位生存时间也长于对照组（11.2个月vs.8.9个月）；治疗组的3个月生存率高达95.8%，而对照组仅为87.0%；治疗组的1年生存率亦远大于对照组（42.5%vs.28.6%），差异均有统计学意义。总之，治疗组比对照组患者的生存期更延长。陈德连等[25]将63例需行TACE的中晚期肝癌患者分为试验组31例和对照组32例，两组均给予TACE治疗，试验组在TACE治疗的基础上于动脉灌注榄香烯乳，结果发现试验组的总有效率显著优于对照组（77.4%vs.53.1%，P＜0.05）；试验组的无疾病生存时间（PFS）为125 d，较对照组的118 d显著延长；试验组的中位生存时间为257 d，而对照组为214 d，差异虽无统计学意义，但相比之下试验组有延长的趋势；两组均未出现严重的不良反应，不良反应发生率差异无统计学意义，但进一步分析发现试验组有减轻不良反应的倾向。因此，TACE联合榄香烯乳液治疗肝细胞癌是行之有效且较为安全的组合手段，比起单一治疗有较大优势。

三、槐耳颗粒

槐耳颗粒通过阻滞细胞周期[26-27]、诱导细胞凋亡[28]、抑制细胞增殖与侵袭[29-31]、阻断乙型肝炎至HCC的转化而发挥抗肿瘤作用，同时槐耳颗粒作为HCC的辅助用药可在多方面弥补TACE的不足，如抑制低氧诱导因子（HIF）-1α及VEGF高表达、改善肝损伤、提高免疫力、增强化疗药效果并逆转耐药等[32-33]。

Zhao等[26]将62例原发性肝癌患者均分为对照组和实验组，对照组接受TACE治疗，试验组接受TACE联合槐耳颗粒治疗，结果显示实验组6个月和12个月的总生存率分别为100%和93.5%，对照组分别为90.3%和80.6%，实验组优于对照组，但实验组和对照组的中位生存期无显著差异（20.6个月vs.17.1个月）；实验组6个月（87.1%vs.73.3%）和12个月（72.4%vs.64.3%）的肿瘤客观缓解率均高于对照组（P＜0.05）。董德硕等[34]将678例HCC患者分为两组，实验组330例行TACE联合槐耳颗粒治疗，对照组348例行单纯TACE治疗，实验组的中位无进展生存期为381 d，远高于对照组的237 d，差异有统计学意义。华向东等[35]将入院的原发性肝癌患者（45例）分为两组，对照组25例行单纯TACE手术，试验组20例采用TACE联合槐耳颗粒治疗方案，结果显示第1年的复发率试验组为15%（3/20），而对照组高达 48%（12/25）；第 3 年的复发率试验组为45%（9/20），明显低于对照组的80%（20/25），差异均有统计学意义；试验组的3年累积生存率为75%，对照组为68%；试验组的生存率在每个时间点都要略高于对照组，差异无统计学意义。因此，TACE联合槐耳颗粒治疗HCC具有良好的临床疗效和安全性，值得临床推广。

四、肝复乐

肝复乐胶囊由黄芪、沉香、党参、鳖甲、自术、重楼、柴胡等20余种中草药组成，具有清热解毒、健脾理气、活血化瘀等功效[36]。依据其药理特性，肝复乐胶囊能缓解由肝细胞癌造成的部分临床症状，同时在一定程度上抑制癌细胞的增殖，控制瘤体的进展，因此在临床治疗中，其能极大提高患者的生存质量，肝复乐胶囊作为中药复方制剂，其也能延缓肝纤维化的进程，提高患者整体免疫力，保护肝脏的正常功能[37]。有学者发现，其内部成分土鳖虫，还能抑制VEGF[38]。

尹剑等[36]将90例原发性肝癌患者均分为观察组（45例）及对照组（45例），对照组给予TACE治疗，观察组于TACE前1周给予肝复乐胶囊口服，结果示观察组术后3 d、7 d的肝功能指标谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）和内毒素、血浆VEGF水平均显著低于对照组，差异有统计学意义；观察组术后1、3个月的癌胚抗原、细胞角蛋白19片段以及神经元特异性烯醇化酶水平均低于对照组；观察组术后3个月的有效率、控制率均显著高于对照组，治疗过程中不良反应发生率均显著低于对照组，差异均有统计学意义。郝明志等[39]将197例HCC患者分到TACE+肝复乐组（66例）、单纯TACE组（64）和单纯肝复乐组（67例），结果显示，TACE+肝复乐组的中位生存期（19个月）高于单纯TACE组（9个月）和单纯肝复乐组（5个月），差异有统计学意义；TACE+肝复乐组的半年生存率（98.5%）远高于单纯TACE组（63.8%）和单纯肝复乐组（38.5%）；尤为显著的是2年生存率，TACE+肝复乐组高达36.8%，而单纯TACE组为20.2%，单纯肝复乐组仅为1.8%。依据统计结果，不推荐单独使用肝复乐。周德江等[40]将84例临床中晚期原发性肝癌患者均分为治疗组和对照组，各42例，对照组单用TACE，治疗组予口服肝复乐联合TACE，结果示治疗组与对照组的血清AFP[（156.9±43.4）μg/Lvs.（198.3±61.2）μg/L]、ALT[（8.3±31.3）U/Lvs.（12.3±57.9）U/L]及 1 年生存率（59.5%vs.31.0%）差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组的肿瘤体积有不同程度的缩小。因此TACE联合肝复乐比单独TACE有一定的优势，且对肝功能也有较好的恢复作用。总之，TACE联合肝复乐给中晚期肝癌患者带来了新的治疗手段。

五、小结

中医认为肝癌的发病原因是气血凝滞、肝气失舒，从而导致肝脾受损、气血日耗、邪实与正虚交互错杂，不断发展而成危症[41-42]。对于中晚期原发性肝癌，多数患者已经丧失了外科手术的机会，故TACE为一线治疗手段[3]。但是，TACE术后由于组织坏死分解会造成一系列不良反应，比如发热、恶心呕吐、腹部疼痛等[17]。这给临床工作带来很多麻烦，也严重影响患者的生存质量。我国传统中药药性温和，故可采取TACE联合中药的治疗方案以减轻化疗药物的不良反应，减少化疗药物的剂量，保护肝癌患者的肝功能，同时也提高肝脏的储备功能[43]。

但是，中药治疗也不能盲目滥用，虽然指南上明确提出了TACE加中药治疗的方案，但是，由于部分中药机制尚不完全明确，不良反应还未完全发掘，故仍然应该谨慎使用，在使用过程中还要严密监测患者的各项指标和状态。同时，还也应该继续积极开展药物机制的研究和临床病例对照研究，让TACE联合中药治疗不可切除的肝细胞癌更加系统化，更加科学。