中晚期原发性肝癌生物靶向治疗现状

谢华东 沈永奇（通讯作者）

（1柳州市融水县人民医院肿瘤科 广西 柳州 545300）

（2广西医科大学附属柳铁中心医院肿瘤科 广西 柳州 545007）

原发性肝癌（PLC）在中国恶性肿瘤发病率中居第4位，每年约有38.3万人死于PLC，占全球PLC死亡病例数的51%，患者的总体5年生存率不到5%[1]。手术是PLC的最佳治疗方法，但多数患者确诊时已为中晚期而失去手术机会，生物靶向治疗是这部分患者的首选治疗方法[2]。现将近年来来PLC生物靶向治疗的进展综述如下。

1.抗血管生成靶向药物

PLC的重要特点为肿瘤组织具有丰富的脉管系统，肿瘤组织表面布满迂曲杂乱、管径细小的血管。肝癌血管生成是一个受血管生成促进因子和抑制因子共同参与的复杂过程，其中血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、促血管生成素（Ang）等是最重要的血管生成促进因子，在肝癌形成和进展中起重要作用。

1.1 索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂，它可以通过RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。Llovet等[3]进行的SHARP研究是索拉非尼与安慰剂对照的治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床研究，研究提示索拉菲尼使患者中位总生存期（mOS）延长了2.8个月、中位疾病进展时间（mTTP）延长了2.7个月，获得明显疗效。Cheng等[4]报道的Oriental研究是亚洲多中心研究，提示索拉非尼使亚洲人群中晚期PLC患者mOS延长2.3个月、mTTP延长1.4个月。目前，索拉菲尼已成为中晚期PLC治疗的一线方案。

1.2 乐伐替尼（仑伐替尼）是继索拉菲尼后又一个对中晚期PLC有确定疗效的以多受体酪氨酸激酶抑制剂（RTK）。Ⅱ期临床实验证明乐伐替尼对肝癌有明显疗效[5]，全球多中心Ⅲ期实验（REFLECT研究）共入组954例中晚期肝细胞癌患者（中国患者288例）结果显示[6]，乐伐替尼组与索拉菲尼组的mOS分别为13.6个月、12.3个月，无进展生存期（PFS）分别为7.4、3.7个月，mTTP分别为8.9个月、3.7个月，客观缓解率（ORR）分别为40.6%、12.4%，乐伐替尼明显占优，患者获得高质量生存的时间几乎是索拉菲尼的两倍。日本、美国和中国在2018年先后批准乐伐替尼作为不可手术切除的肝细胞癌的一线药物。

1.3 瑞戈菲尼（regorafenib）是一种多蛋白激酶抑制剂，其分子结构及毒理特征均与索拉菲尼类似，可以抑制RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路，干扰肿瘤的发生、肿瘤血管的生成和肿瘤微环境的维持，从而多方面抑制肿瘤细胞。全球多中心Ⅲ期实验（RESORCE研究）共纳入573例索拉非尼治疗后进展的晚期肝癌患者，结果显示[7]，瑞戈非尼组与安慰组mOS分别为10.6个月、7.8个月，延长了2.8个月；mPFS分别为3.1个月、1.5个月，延长到近2倍；病情恶化风险下降54%，死亡风险下降37%。美国于2017年4月、中国于2017年12月批准瑞戈非尼用于晚期肝癌的二线治疗。

1.4 甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的一种多靶点抗血管生成靶向药物，可高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，促使酪氨酸激酶失活，阻止VEGF与VEGFR-2相结合，阻断下游信号转导，减少VEGF的生成，抑制肿瘤组织新血管生成，目前主要用于对晚期胃癌的治疗。研究提示，帕替尼可以抑制人肝癌细胞的生长和迁移，使用阿帕替尼治疗进展期肝癌临床研究提示其mOS达9.82个月，有显著的临床获益[8]。

1.5 盐酸安罗替尼。VEGFR、PDGFR和FGFR所介导的三条信号通路及其之间的Crosstalk是调控肿瘤血管新生的主要机制，而这其中又以VEGFR2所介导的信号通路最为重要，因此目前的血管靶向药物多以VEGFR2作为主要靶点。安罗替尼是我国研发的具有自主知识产权的1类创新药物，是一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制（TKI），不仅对VEGFR2、VEGFR3的抑制活性强，对于PDGFR和FGFR通路同样具有强烈的抑制作用。因此，相比其他抗血管生成药物，盐酸安罗替尼能够同时抑制血管形成相关的三条信号通路，对于干细胞因子受体c-Kit也显示出了很强的抑制活性，全面阻断肿瘤血管新生。

目前安罗替尼已在非小细胞肺癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌、肾癌等多种实体瘤患者证明安全有效，已被推荐用于非小细胞肺癌的三线治疗。安罗替尼在肝癌中研究较少，有研究发现[9]，安罗替尼可抑制肝癌细胞HCCC-9810的活性、转移与侵袭。安罗替尼与索拉菲尼结构相似，比索拉菲尼的作用靶点更多（包含了索拉菲尼的作用靶点）、亲和力更强，提示安罗替尼有可能比索拉菲尼在治疗肝癌上有更好的疗效。目前关于安罗替尼治疗肝癌的临床研究未见报道。

2.c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂

Tivantinib是一种小分子c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂，前期的研究证明对晚期肝癌有一定治疗作用，随后开展的Ⅲ期临床研究（METIV-HCC实验）评估tivantinib作为MET高表达HCC患者二线治疗的有效性和安全性。METIV-HCC实验在澳大利亚、美洲、欧洲和新西兰的90个中心进行，是一项随机、双盲、安慰剂对照研究[10]。入组340名患者。研究结果令人失望，与安慰剂相比，tivantinib并未改善索拉非尼治疗失败后的MET高表达晚期HCC患者的总生存。

3.免疫检查点抑制剂

肿瘤微环境可诱导肿瘤细胞高表达PD-L1，PD-L1通过与PD-1结合，负性调节T细胞功能，抑制T细胞增殖，抑制细胞毒性T淋巴细胞的活性，同时抑制细胞因子如白细胞介素-2、干扰素-γ等产生，促进肿瘤的免疫逃逸。

3.1 派姆单抗（Pembrolizumab，Keytruda，K药）和纳武单抗（Nivolumab，Opdivo，O药）是人源化的IgG4型抗PD-1单克隆抗体，已在转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤中取得成功。2017年5月美国批准派姆单抗用于有基因异常的（错配修复缺陷或微卫星不稳定性高）、不可切除的或转移性实体瘤的治疗，这是美国有史以来第一次按照特定的基因突变类型来批准药物的适应证，具有重要的里程碑意义。

在肝癌的研究中，Ⅱ期实验（KEYNOTE-224）数据结果显示104例索拉菲尼治疗失败的肝癌患者使用派姆单抗单药治疗35个周期后，ORR为16.3%，CR为1%，PR为15.4%，DCR为61.5%，mPFS为4.8个月，治疗12个月后无疾病进展占25.4%[11]、生存率为53.6%。一项派姆单抗治疗中晚期肝癌的国际多中心Ⅲ期临床实验（Keynote-240）正在进行中，该项目入组408名患者，结果值得期待。

一项关于纳武单抗治疗晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（CheckMate040）的初步结果[12]显示262例索拉菲尼治疗失败的肝癌患者ORR约为15%，DCR为58%，mOS为15个月，6个月和9个月的OS均为66%，Ⅱ期实验结果显示，ORR为20%，DCR为64%，6个月和9个月的OS分别为83%和74%，且不受肿瘤细胞PD-1表达水平（＞1%或＜1%）的影响。随后，ASCO发布随访结果[13]：在初治患者中使用纳武单抗的总体生存期为28.6个月，12个月生存率达73%，而在接受过索拉非尼治疗的患者中的总体生存期为15个月，12个月生存率58%，疗效显著且持续，总生存获益趋势令人鼓舞。更大型的全球多中心Ⅲ期实验（CheckMate 459）正在进行中。目前美国、中国已批准派姆单抗和纳武单抗用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌的二线治疗。

3.2 目前PDL-1抑制剂有Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab，一项关于Durvalumab的Ⅰ-Ⅱ期实验结果在2017年ASCO会议上发布[14]：40例索拉菲尼初治失败晚期肝癌患者接受Durvalumab单药治疗后，ORR为10%，OS为13.2个月，DCR为33.3%，临床获益明显。

3.3 CTLA-4是影响T细胞功能的关键抑制性受体，主要表达于活化后的CD4+T细胞、CD8+T细胞及Treg细胞表面，在T细胞激活的启动阶段发挥功能；CTLA-4与B7结合后产生抑制信号，通过抑制T细胞活性而促进肿瘤发生、发展；CTLA-4阻断剂不仅增加CD8+细胞数量，而且会消耗肿瘤内的Treg细胞，以提高机体免疫活性。CTLA-4抑制剂主要有Tremelimumab和Ipilimumab。Tremelimumab是一种阻断CTLA-4的人类IgG2单克隆抗体。Sangro等[15]对其进行了Ⅰ～Ⅱ期临床实验，该实验纳入20例丙型肝炎病毒相关肝癌患者，结果PR为17.6%，DCR为76.4%，OS为8.2个月，病毒载量明显下降，未发生严重的免疫相关不良反应，证实Tremelimumab具有良好的抗肿瘤疗效和一定的抗病毒活性。

4.其他

国际上进行了一系列关于舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼、西妥昔单抗、拉帕替尼、厄罗替尼、依维莫司、雷莫芦单抗等靶向药物治疗中晚期PLC的临床研究，均以失败告终。

5.生物靶向药物的联合治疗

两项吉西他滨+奥沙利铂联合联合贝伐单抗[16]或索拉非尼[17]治疗中晚期肝癌的研究结果均显示有临床获益且不良反应可耐受，表明以奥沙利铂为基础的系统化疗联合抗血管生成TKI药物具有协同作用。一项Tremelimumab联合射频消融治疗晚期肝癌的实验表明，联合治疗比单纯靶向治疗在OS上更具优势[18]。有研究显示索拉菲尼联合TACE及射频消融相比单纯应用索拉菲尼不仅安全，并且能够显著提高患者生存率[19]。另外，有研究表明TACE联合恩度[20]、沙利度胺[21]、阿帕替尼[22]治疗中晚期肝癌均有一定的临床获益。一项评估乐伐替尼与Pembrolizumab联合治疗有效性和安全性临床实验结果[23]显示13例实体肿瘤中，部分缓解9例，肿瘤稳定4例，两种药物联合疗效惊人：ORR达69.2%而DCR达100%。这种联合治疗的大规模临床实验已经启动，结果值得期待。

综上所述，对中晚期肝癌采用单一方法治疗并非最佳选择，生物靶向药物联合TACE、消融、化疗等方法综合治疗是今后中晚期PLC治疗的趋势，随着科技不断进步，中晚期PLC的治疗效果有望进一步提高。