10例寻常型银屑病合并大疱性类天疱疮临床分析

曹 珊 王 娜 颜潇潇 张朝霞 周盛基 王广进杜东红 杨 青 于长平 周桂芝 杨宝琦 张福仁

银屑病是一种以鳞屑性红斑丘疹为主要临床表现的慢性炎症性皮肤病。大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)是一种好发于老年人以水疱为主要临床表现的自身免疫性表皮下大疱病。银屑病、大疱性类天疱疮均为免疫性炎症性皮肤病，1929年有学者首次报道银屑病并发自身免疫性大疱病。之后陆续有文献报道银屑病可与自身免疫性大疱病合并，包括BP、天疱疮、获得性大疱性表皮松解症等，其中最常见并发BP[1-4]。

本研究通过回顾性分析寻常型银屑病合并BP患者的临床资料，总结寻常型银屑病合并BP患者的临床表现、辅助检查及治疗方案等，希望为临床工作提供诊疗经验。

1 临床资料

1.1 收集2016年1月至2018年12月在山东省皮肤病医院确诊为银屑病合并BP住院患者的临床资料，总结患者的临床特征、实验室检查及治疗方法。

1.2 诊断标准 (1)银屑病：根据病史、典型临床表现(银白色鳞屑、薄膜现象及点状出血现象)。(2)大疱性类天疱疮BP：在红斑或正常皮肤上发生张力性水疱、大疱，尼氏征阴性；组织病理表现为表皮下水疱；免疫荧光示基底膜带IgG和/或C3线状沉积，血清学检查示抗基底膜带IgG循环抗体阳性；BP180NC16A-ELISA和/或BP230-ELISA阳性。

2 结果

2.1 一般资料 共发现寻常型银屑病合并BP10例患者，银屑病均先于BP发病，男女比例9∶1，年龄范围49～79岁，平均发病年龄为(59.90±10.18)岁，平均住院时间23.5天，BP平均病程为(5.80±9.86)个月，寻常型银屑病平均病程为(19.31±12.69)年。40%(4/10)患者有家族史，其中30%(3/10)有银屑病家族史，糖尿病、冠心病家族史1例。未发现其他类型银屑病合并BP的患者。所有患者的基本情况见表1。

2.2 临床表现 70%(7/10)患者BP发病前曾口服治疗高血压、糖尿病等内科疾病的药物，包括硝苯地平、卡托普利、美托洛尔、厄贝沙坦、二甲双胍、格列吡酮、复方丹参滴丸、阿司匹林、美沙拉嗪肠溶片；20%(2/10)患者BP发病前曾外用治疗银屑病的药物，包括复方酮康唑软膏、丙酸氯倍他索搽剂、凡士林；10%(1/10)患者因接触“水彩笔液”后银屑病皮损加重继而发生水疱。银屑病皮损累及头面部5例(50%)、躯干5例(50%)、四肢9例(90%)；水疱皮损累及头面部4例(40%)、躯干3例(30%)、四肢8例(80%)。80%(8/10)患者BP皮损分布范围与银屑病一致，累及头面部、躯干和四肢，鳞屑性红斑基础上见紧张性水疱、大疱；20%(2/10)患者出现口腔黏膜损害，其中出现右颊黏膜损害1例，出现舌部白色膜状物1例。20%(2/10)患者水疱及银屑病皮损占体表面积80%，70%(7/10)皮损占体表面积50%～80%，皮损占体表面积10%以下者1例(10%)。所有患者均伴明显瘙痒。

2.3 合并症和并发症 10例患者均合并多种疾病：60%(6/10)患者合并高血压； 20%(2/10)合并II型糖尿病；合并房颤1例；合并抑郁症1例；合并胰胆管结石1例；合并胆囊结石1例；合并溃疡性结肠炎1例；30%(3/10)合并支气管炎；股骨头坏死置换术后1例；50%(5/10)并发皮肤感染；20%(2/10)应用糖皮质激素后并发口腔念珠菌感染。

2.4 组织病理 10例患者取水疱皮损组织病理学检查均见表皮下陈旧性或新鲜水疱。表皮下裂隙形成1例；棘层增厚3例；嗜酸粒细胞浸润6例，火焰现象1例；真皮浅层血管周围轻度单一核细胞浸润4例，伴中性粒细胞浸润1例。3例患者银屑病皮损进行了组织病理学检查，均表现为表皮角化过度、角化不全，Munro小脓肿，棘层增厚，真皮浅层水肿，血管周围轻度淋巴细胞、嗜酸粒细胞浸润。

2.5 免疫荧光 (1)直接免疫荧光(DIF)：10例患者均见基底膜带IgG和/或C3阳性线状沉积，其基础上60%(6/10)IgA线状沉积；50%(5/10)IgM线状沉积。(2)间接免疫荧光(IIF)：70%(7/10)患者抗基底膜带IgG抗体阳性，滴度从1∶10到1∶1280。40%(4/10)患者盐裂试验IgG沉积于表皮侧，6例未做盐裂IIF试验。

2.6 ELISA检查 抗BP180NC16A和抗BP230抗体：90%(9/10)患者抗BP18NC16A-ELISA阳性，最高者抗体滴度>200 U/mL；30%(3/10)患者抗BP230-ELISA阳性，最高抗体滴度>200 U/mL。

2.7 实验室检查

2.7.1 血脂异常 甘油三酯：升高1例，降低1例，80%(8/10)正常；总胆固醇：30%(3/10)患者升高，20%(2/10)降低，50%(5/10)正常；低密度脂蛋白：30%(3/10)患者升高，40%(4/10)降低，30%(3/10)正常。

2.7.2 其他炎性指标 IgE、血沉、C反应蛋白：100%(10/10)患者均升高，IgE最高为1346 mmol/L，血沉最高为23 mm/h，C反应蛋白最高为60 mg/L。

2.7.3 细菌培养、药敏结果 40%(4/10)患者糜烂面细菌培养结果示金黄色葡萄球菌阳性，其中3例左氧氟沙星敏感，1例多西环素敏感；正常菌群生长1例；未查5例。

2.8 治疗与转归 80%(8/10)患者应用糖皮质激素(以下简称激素)治疗，70%(7/10)患者应用激素联合环磷酰胺治疗，激素初始剂量相当于泼尼松每日60～100 mg。冲击治疗(甲泼尼龙连用3天，每天剂量分别为600 mg、400 mg、200 mg)2例。激素出院剂量为相当于泼尼松每日50～120 mg。治疗过程中1例患者肝功异常，环磷酰胺更换为吗替麦考酚酯，同时加用静脉注射人免疫球蛋白。单纯激素治疗者1例(10%)，激素初始剂量相当于泼尼松每日80 mg，激素控制量相当于泼尼松每日180 mg，激素出院剂量相当于泼尼松每日100 mg。2例患者病情较轻，其中应用免疫抑制剂环孢素联合烟酰胺治疗者1例，治疗3天后水疱皮损好转，加用双下肢半身窄波UVB光疗治疗银屑病皮损，共住院12天；另外1例皮损面积较少，采用四环素、烟酰胺联合UVB光疗，共住院16天，BP和银屑病皮损均痊愈。

10例患者均临床痊愈出院，出院时水疱消退，遗留色素沉着，原有鳞屑性丘疹、斑块变平、消退、鳞屑显著减少，未见新发皮疹。20%(2/10)患者为非医嘱离院，出院时激素相当于泼尼松每日80 mg。IIF检查BP抗体滴度，由入院1∶640阳性降至1∶10阴性出院1例，由入院1∶1280降至1∶10阴性出院1例，其余8例出院时未复查。出院前ELISA结果回示：抗BP180NC16A抗体阳性6例，阴性2例，最高抗体滴度>200 U/mL；抗BP230抗体阳性2例，最高抗体滴度>200 U/mL，阴性6例；抗BP180NC16A、BP230抗体均阴性1例；未查2例。出院后经过平均636.7天随访，8例采用激素治疗者中，4例通过规律减药、按时复诊，无BP皮损，泼尼松减量至每日10～25 mg；2例已停用激素治疗；1例死亡，死因不详；1例失访。1例采用环孢素治疗者已停用环孢素，无BP皮损。1例应用四环素、烟酰胺联合光疗者已停用原来药物和光疗，偶有新起数个水疱自行口服中药治疗可消退。所有随访到的患者银屑病皮损病情稳定，其中7例患者已停用治疗银屑病的药物，1例患者仍口服中成药配合光疗。

3 讨论

银屑病可并发多种疾病，包括自身免疫性大疱病。Ohata等[2]总结了145例银屑病合并自身免疫性大疱病的患者，发现最常见的大疱病是BP，多数患者合并1种大疱病，但是有16例合并两种大疱病。大多数银屑病先于BP发病，仅4例患者大疱病先于银屑病发病。145例患者中，84.1%为寻常型银屑病。这与Kridin等[3]的报道的类似。国内报道3例脓疱型银屑病合并BP，2例红皮病型银屑病合并BP[4-6]。中国台湾学者Ho等[7]采用队列研究的方法研究发现，银屑病可以显著增加BP的患病风险(风险比为3.05)。本研究回顾了山东省皮肤病医院3年住院患者的临床资料，发现的银屑病类型均为寻常型，并且全部是BP发生于银屑病诊断之后，患者男女比例为9∶1，这与既往文献报道基本一致[1]。

银屑病合并BP的发病机制尚不明确，目前认为有多种学说。首先，可能与UVB或光化学疗法(PUVA)治疗有关。Ho等[7]研究发现银屑病和BP的诊断平均间隔时间为2.86年，且在银屑病诊断后的第一年并发BP的发生率最高， 20%的银屑病合并BP患者曾有紫外线治疗史。紫外线可破坏表皮屏障，破坏基底膜带的抗原。治疗银屑病的外用药物也可加重这一过程。这些因素均可导致抗原暴露，刺激机体产生抗体，诱发表皮下水疱[7]。本研究患者均为寻常型银屑病先于BP发生多年，患者用过多种治疗银屑病的药物。但无发病前紫外线光疗者。2例患者病情轻微，采用光疗联合四环素、烟酰胺或环孢素治疗后病情好转，光疗主要针对银屑病皮损治疗，烟酰胺联合四环素或环孢素主要治疗水疱皮损，治疗过程中水疱皮损并未加重，虽然四环素有加重银屑病的报告，但在本例中银屑病和BP皮损均好转。因此具体病例的发病原因仍需要进一步研究。其次，某些药物包括治疗银屑病的免疫抑制剂、生物制剂等可能与BP的发病有关[8]。有报道银屑病采用生物制剂治疗期间发生BP[9]，但是也有生物制剂治疗后抗BP180-NC16A抗体下降的报道[10]。BP的发病危险因素还包括老年、神经系统疾病等。本文患者平均年龄为(59.90±10.18)岁，全部有皮肤病之外的并发症，尤其是心血管疾病，采用多种药物治疗，但是临床实际工作中很难判断药物和BP的关系。另外，银屑病可能与大疱性类天疱疮有部分相似的免疫学发病机制。Yasukawa等[11]认为自身免疫性疾病的免疫动力学不仅有Th1和Th2之间的相互作用，而且有Th1、Th2、Treg和Th17之间的多层次相互作用。

本研究发现80%(8/10)患者水疱性皮损分布于银屑病一致，与Ohata等[2]的报道一致，尚未发现银屑病合并2种大疱病的情况。银屑病合并BP的诊断相对容易，主要的鉴别诊断是抗层黏连蛋白-γ1类天疱疮(Anti-laminin-gamma 1 Pemphigoid)，又称为抗P200类天疱疮[12]，该病30%患者合并银屑病，单纯根据临床表现无法与大疱性类天疱疮区别。该病普通病理表现为表皮下水疱和以中性粒细胞为主的浸润，直接免疫荧光显示基底膜带IgG和/或C3线状沉积，盐裂试验显示IgG抗体在盐裂皮肤的真皮侧沉积，而BP的IgG抗体多沉积于表皮侧。通过ELISA检查也可鉴别，抗层黏连蛋白-γ1类天疱疮患者血清中可检测到抗P200抗体，而BP合并银屑病患者血清中抗BP180和/或抗BP230抗体阳性。

系统使用激素是BP治疗的一线方案，但对于银屑病来说激素属于相对禁忌。对于银屑病合并BP的轻症患者，可单用免疫抑制剂治疗如甲氨蝶呤、环孢素等[13，14]。重症患者需要激素联合免疫抑制剂治疗，免疫抑制剂可缩短激素的疗程，帮助患者激素顺利减量。另外，利妥昔单抗也是一种治疗选择[15]。本研究的8例患者给予激素治疗，其中7例联合免疫抑制剂，出院后规律减量，先减激素，后减免疫抑制剂，患者水疱无复发。激素减量后虽有患者银屑病皮损小面积复发，但是未出现转化为脓疱型或红皮病型银屑病的情况。因此，对于寻常型银屑病合并BP的患者，尤其是皮损面积较大者，可给予传统的激素联合免疫抑制剂，通过激素规律减量、密切随访，可以很好的控制这两种疾病。

本研究总结了10例寻常型银屑病合并BP患者的临床特征。寻常型银屑病合并BP临床少见，患者多为中老年男性。由于水疱皮损危害大，主要采用激素联合免疫抑制剂治疗，对银屑病皮损同样有效。轻症患者可以仅给予免疫抑制剂治疗。出院后随访发现患者病情控制良好，激素规律减量时未出现银屑病皮损明显加重。因此寻常型银屑病合并BP的重症患者应用激素联合免疫抑制剂是可行的治疗方案。此外对于银屑病患者接受光疗治疗者应当加强随访。