替罗非班在缺血性脑血管病治疗中的应用

崔云霞， 梁文昭综述， 徐忠信审校

替罗非班(tirofiban)是一种非肽类的血小板糖蛋白IIb/IIIa(glycoproteinIIb/IIIa，GPIIb/IIIa)受体的可逆性拮抗剂。其发挥抗血小板聚集作用是通过阻止纤维蛋白原与血小板表面的IIb/IIIa受体结合实现的，从而抑制血栓生长，且通过与纤维蛋白原的竞争性抑制防止血栓再生，有利于内源性血栓溶解，比传统的抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)具有更好的抗血小板作用[1]。替罗非班半衰期比较短，停用后4 h内血小板的功能基本恢复[2]，出血风险低。替罗非班现已广泛应用于缺血性脑血管病的介入治疗中，且逐渐应用于治疗未进行介入手术的急性缺血性脑血管病患者，但由于现阶段替罗非班在缺血性脑血管病治疗方面的循证医学证据尚不充分，其应用时机、方式、安全性及有效性尚处于探索阶段，本文就关于替罗非班在以上方面的试验及研究予以综述。

1 替罗非班在短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)患者治疗中的应用

1.1 替罗非班联合低分子肝素在TIA患者治疗中的应用 杨勇[3]试验纳入了100例每天发作1～10次、每次发作数分钟、头部核磁无新发病灶的TIA患者。其中治疗组给予替罗非班治疗，替罗非班用药方式为3 min内静推12 ml，余88 ml以11 ml/h输液泵泵入，依据患者病情调整用药量，病情控制后停药，停药3 d后开始皮下注射低分子肝素治疗。对照组口服阿司匹林肠溶片(100 mg，1次/d)联合低分子肝素钙治疗。治疗后3 d内TIA症状得到控制的治疗组有22例，对照组为13例，TIA发作在3～7 d内得到控制的治疗组有25例，对照组有16例，治疗后10 d症状未控制的治疗组有3例，而对照组为21例。

张春贞[4]研究了基于数字表法分为探究组和对比组且均在发病48 h后给予诊治的102例TIA患者。探究组给予盐酸替罗非班，同时皮下注射低分子肝素治疗。罗非班每次用量为100 ml，1次/d，连用7 d，用药方式与上述杨勇的研究一致。对比组患者处理同杨勇研究一致。治疗后3 d内TIA症状得到控制的治疗组22例，对照组17例，TIA发作在3～7 d内得到控制的治疗组19例，对照组16例，治疗后10 d症状未控制的治疗组4例，而对照组12例。

以上研究表明替罗非班与阿司匹林比，可能能够更好的控制TIA的发作，改善患者预后。但上述试验患者用药前均未行阿司匹林药物抵抗的相关检测，是否有对照组患者存在药物抵抗导致有效性结果不准确的可能尚需进一步探究。

1.2 替罗非班在颈内动脉内膜切除术治疗的TIA患者中的应用 Van等[5]研究了33例反复发作或逐渐加重的短暂性脑缺血发作和颈内动脉狭窄超过70%的选择颈内动脉内膜切除术的患者。术前及术后均行TCD检查，其中14例患者术前检测即有微栓子形成，形成速率中位数为22个/h，19例患者术后有微栓子形成，形成速率中位数为81个/h。患者术前、术后均给予替罗非班治疗，术前替罗非班的用药方式为前30 min以0.4 μg/(kg·min)持续静脉注射，注射结束后以0.1 μg/(kg·min)静脉给药，持续至术前4 h。研究发现术前替罗非班治疗后和术后替罗非班治疗后检测微栓子形成速率均降至(0～9)个/h，微栓子的形成率明显减少。该研究显示替罗非班可显著减少TIA患者微栓子的形成，减少TIA患者进展为缺血性脑卒中的发病风险。

2 替罗非班在急性缺血性脑卒中患者治疗中的应用

2.1 替罗非班在未超过溶栓时间窗选择静脉溶栓治疗的患者中的应用 目前认为溶栓治疗是缺血性脑卒中患者的早期治疗中恢复血流的最重要的治疗方式[6]。现有试验结果显示给予静脉溶栓药物联合替罗非班治疗较单用静脉溶栓药物可更好的改善患者的神经功能缺损症状。

Li等[7]试验纳入82例选择静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者，其中41例患者使用rt-PA(0.9 mg/kg)溶栓后，给予替罗非班治疗，替罗非班用药方式为前30 min以0.4 μg/(kg·min)速度静脉注射给药，后给药速度改为0.1 μg/(kg·min)，持续用药24 h。另41例单独使用rt-PA(0.9 mg/kg)溶栓的患者作为对照。结果显示在24 h内，采用联合治疗方案的患者中85.4%有持续的临床症状改进，出现症状改善后的再次恶化的患者仅占2.4%，而在对照组中患者症状有改善仅51.2%，症状改善后再次恶化的患者占22%。7 d时实验组患者NHISS评分与对照组相比明显降低，3 m后实验组70.7%的患者改良Rankin量表评分为0～1分，而对照组达到该水平者仅占46.2%。

Straub等[8]研究了19例发病在3 h内、NIHSS评分平均为17分的急性大脑中动脉闭塞的患者，给予小剂量rt-PA(15例患者给予20 mg，4例给予50 mg)联合低剂量替罗非班治疗，替罗非班的用药方式同Li等的试验一致，替罗非班用药持续至少48 h。治疗后13例患者磁共振血管成像显示大脑中动脉血管再通，NIHSS评分平均为2分，神经功能缺损症状明显改善，且与未再通患者的核磁弥散加权成像(DWI)显示病灶相比，再通患者病灶体积明显小。

Seitz等[9]研究了在溶栓时间窗内，使用低剂量rt-PA(20 mg)和替罗非班[静脉注射0.4 μg/(kg·min)，持续30 min，注射结束后以0.1 μg/(kg·min)静脉给药，持续48 h]联合治疗的患者13例，仅使用rt-PA(0.9 mg/kg)患者16例，未溶栓患者18例，在治疗后8 d均行头部核磁检查，进行病灶体积的测量，结果显示联合治疗组病灶体积平均减少了50%，单独使用rt-PA患者病灶体积减少量较联合治疗组少。

根据上述多项试验研究结果，在急性缺血性脑卒中溶栓时间窗内的患者，给予静脉溶栓药物联合替罗非班治疗可减小患者颅内病灶的体积，较单用静脉溶栓药物可更好的改善患者的神经功能缺损症状，且联合用药患者较单用静脉溶栓药物患者的长期预后更佳。

2.2 替罗非班在未超过取栓时间窗选择介入取栓治疗的患者中的应用

2.2.1 替罗非班在介入取栓术后血管再通失败的治疗中的应用 在颅内大动脉闭塞导致的急性缺血性脑卒中患者发病早期，介入取栓术被认为是快速恢复缺血部位血流灌注的有效治疗方法[10～13]，现有研究显示闭塞血管成功取栓再通后，约有10%的患者存在较高的复发脑血管闭塞的风险[14]，复发脑血管闭塞后的治疗关系到患者的生存率及长期生存质量，以下为关于替罗非班在介入取栓术后复发脑血管闭塞患者的治疗中的应用。

Zhao等[15]回顾性研究了给予替罗非班治疗的7例闭塞血管成功取栓再通后复发闭塞的患者。取栓治疗15 min后行脑血管造影检查显示取栓后血管内急性血栓再形成，导致缺血部位血流再灌注失败。替罗非班的用药方式为前5 min通过导管动脉以0.05 mg/kg持续注射，注射结束后以0.2 μg/(kg·min)持续静脉注射30 min，后以0.05 μg/(kg·min)静脉持续给药24 h。给予替罗非班治疗后行CT血管造影显示有5例患者实现了缺血部位血流再灌注，治疗24 h后较入院时NIHSS评分平均下降了4分以上，且3 m后再灌注成功的5例患者改良的Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)评分均在0～2分之间。

Kang等[16]研究了35例在取栓时间窗内的给予机械取栓治疗失败的患者，给予小剂量替罗非班治疗，其研究将0.5 mg的替罗非班稀释到8 ml的生理盐水中，以1 ml/min的速度通过动脉导管给药，根据患者的临床反应调整使用剂量，剂量范围在0.5～1.0 mg之间。治疗后及发病5～7 d行CT血管造影或磁共振血管成像(MRA)检查，患者脑血流灌注分级(TICI分级)达2～3级占85.7%，74.3%患者TICI分级达到2b～3级。

以上研究结果显示，急性缺血性脑卒中选择介入取栓治疗后出现血管再闭塞的患者，给予替罗非班辅助治疗可实现缺血部位血流再灌注。

2.2.2 介入取栓术联合替罗非班治疗急性缺血性脑卒中 Zhao等[17]研究了180例在取栓时间窗内接受介入取栓的患者，其中90例术后给予替罗非班治疗作为治疗组，其余90例仅接受血管内介入取栓术的患者作为对照组，观察两组患者早期血管内再闭塞、症状性颅内出血、3 m及长期的神经功能恢复情况。其中治疗组中患者发生早期血管内再闭塞发生率为4.4%，而对照组中占8.9%，而两组之间症状性颅内出血的发生率没有明显的差异。替罗非班可在动脉取栓的过程中维持血管再通，可降低取栓术后血管再闭塞率及患者的死亡率。

2.3 替罗非班在溶栓/取栓风险大、超过溶栓/取栓时间窗或拒绝溶栓/取栓而未给予溶栓或取栓治疗的急性缺血性脑卒中患者中的应用 Siebler等[18]研究了260例发病3～22 h内，NIHSS评分在4～18分之间，没有接受溶栓或机械取栓的急性缺血性脑卒中患者。其中131例患者持续静脉注射替罗非班，替罗非班的用药方式同上述Seitz等的研究一致，129例患者持续静脉注射安慰剂，治疗后进行了为期5 m的随访，替罗非班治疗组中患者的死亡率为2.4%，较对照组(8.7%)显著降低，且脑出血的发生率在两组之间没有明显差异。

Torgano等[19]研究了150例发病持续时间>60 min且小于6 h，NIHSS评分在5～25分之间，未给予溶栓或机械取栓治疗的患者，将他们随机分到替罗非班组和阿司匹林组(静脉注射，300 mg/d，持续72 h)。替罗非班组前30 min以0.6 μg/(kg·min)静脉注射替罗非班，后以0.15 μg/(kg·min)静脉给药，持续72 h，根据患者临床反应调整治疗时间。治疗后72 h，2组均有56%的患者神经功能缺损症状得到了改善；治疗后7 d内，替罗非班组神经功能症状恶化者占7%，阿司匹林组占8%；进行了为期3 m的随访，结果证实两组之间的死亡率相同，替罗非班组症状性颅内出血的发生率为1%，阿司匹林组症状性颅内出血的发生率为4%。

以上研究显示替罗非班单独应用于未给予溶栓或取栓治疗的急性缺血性脑卒中患者时，神经功能缺损症状的改善与对照组相比并不明显；该实验对照组选用阿司匹林注射液进行干预，是否导致阿司匹林组症状性颅内出血发生率增高尚待进一步试验验证。

2.4 替罗非班在进展性卒中患者治疗中的应用 Philipps等[20]研究了35例进展性卒中的患者，患者在卒中发作96 h内NIHSS评分进展≥2分时即给予替罗非班[静脉注射0.4 μg/(kg·min)，持续30 min，注射结束后以0.1 μg/(kg·min)静脉给药，持续48 h，根据患者临床反应调整治疗时间]。35例患者从入院开始到接受替罗非班治疗的时间在2～90 h(平均13 h)，NHISS评分平均进展为5.4分，替罗非班给药的持续时间在17～72 h(平均43 h)，在使用替罗非班治疗后，患者NHISS评分平均降低2.4分，且在治疗过程中未出现颅内出血的并发症。替罗非班可使缺血性脑卒中患者神经功能进展性损害得到控制。但该试验仅通过评估患者使用替罗非班前后情况来验证其安全性及有效性，替罗非班在进展性卒中治疗中的显著作用尚需进一步的试验验证。

替罗非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢复的特点，在防止血栓形成的同时并不会增加恶性出血事件的发生率。现大量研究显示替罗非班在急性缺血性脑卒中的治疗中，无论是作为脑内介入取栓术后的辅助治疗药物，还是单独或与其他溶栓药物联用，在不增加颅内出血发生率的前提下，改善患者的神经功能缺损症状。现阶段替罗非班在缺血性脑血管病治疗中的循证医学证据尚不完全充分，缺乏大量的大样本随机对照试验研究资料的支持，但替罗非班作为一种新型、高效、可逆的抗血小板聚集药物，在急性缺血性脑卒中治疗中的应用时机、方式、安全性及有效性值得进一步的研究。