药物超敏综合征1例并文献回顾

齐 婧，解 方，郝 甜，李承新（中国人民解放军总医院皮肤科，北京 100853）

1 临床资料

患者，男性，18岁，体质量70 kg，因全身红斑丘疹伴瘙痒发热5 d，于2016年10月25日就诊。2016年10月1日患者因强直性脊柱炎，口服塞来昔布胶囊0.1 g，bid；柳氮磺吡啶肠溶片1 g，tid；正清风痛宁缓释片1片，bid。于10月17日加用阿达木单抗40 mg，qow，10月20日加用来氟米特片20 mg，qn。2016年10月21日患者出现面部及躯干红斑、丘疹，伴瘙痒，最高体温40.3 ℃，皮疹面积逐渐增大，累及四肢，否认其他疾病史，否认食物及药物过敏史及家族遗传性疾病史。

体格检查：系统检查未见明显异常，体温40.3 ℃。皮肤科查体：面部、躯干、四肢可见片状水肿性红斑、丘疹，红斑压之可退色，口鼻周围可见密集针尖大小脓疱，未见明显水疱、破溃、糜烂、结痂。患者口腔上颚可见点状黏膜充血，外阴黏膜未见明显异常，颈部、腋下、腹股沟可触及轻度肿大淋巴结。

辅助检查：白细胞30.84×109·L-1，嗜酸性粒细胞直接计数1.79×109·L-1，异型淋巴细胞4%，ALT 300 U·L-1， AST 150 U·L-1，ALP 320 U·L-1，γ-GGT 330 U·L-1，乳酸脱氢酶620 U·L-1，单纯疱疹病毒IgM抗体（-），EB病毒（-），柯萨奇病毒（-）。超声示：颈部、腋下、腹股沟淋巴结均有不同程度增大。脾大：15 cm×4 cm。皮肤病理：角化过度，表皮厚度大致正常，可见单个坏死角质形成细胞，轻度海绵水肿，界面局灶空泡化变性，真皮血管肿胀，周围炎细胞浸润，可见红细胞外溢，可见个别嗜酸性粒细胞。

入院诊断：药疹，药物超敏综合征？

治疗：停用一切可疑致敏药物，给予甲泼尼龙（80 mg，qd，ivgtt），治疗5 d，患者病情好转，10月30日甲泼尼龙减量至40 mg，qd。11月1日患者再次出现高热，体温40 ℃左右，皮肤红肿加重。复查：白细胞31.46×109·L-1，嗜酸性粒细胞直接计数4.44×109·L-1，异型淋巴细胞7%，ALT 136.2 U·L-1，AST 60.7 U·L-1，ALP 149 U·L-1，γ-GGT 150 U·L-1，乳酸脱氢酶566 U·L-1，单纯疱疹病毒IgM抗体（+）。患者伴病毒感染且病情出现第二次高峰，确诊为药物超敏综合征，此时距发病仅10 d。11月3日给予患者甲泼尼龙加量至80 mg，qd，并加用静注人免疫球蛋白（30 g，qd）、注射用膦甲酸钠注射液（2.4 g，tid）抗病毒，患者病情迅速稳定好转。11月8日将甲泼尼龙减量至60 mg，qd，11月15日给予甲泼尼龙减量至40 mg，qd；12月5日甲泼尼龙减量至32 mg，qd。2017年4月患者停用甲泼尼龙，随访至今未见病情反复及后遗症。

2 讨论

2.1 药物超敏综合征的临床诊断标准及诱发药物

药物超敏综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一种具有发热、皮疹及内脏受累三联征的急性严重性药品不良反应[1]。诱发该病的药物主要包括抗癫痫类药物、别嘌醇、抗生素（磺胺类、氨苯砜）、解热镇痛药物等[2-4]，近年来新品种药物陆续被报道可导致药物超敏综合征，包括治疗丙型肝炎的波普瑞韦、替拉瑞韦[5-7]，肿瘤靶向药物索拉非尼[8]、威罗菲尼[9]等。本例患者由于发病前同时服用多种药物，暂无法明确判断致敏药物。

目前对于药物超敏综合征最常用的诊断标准是2006年日本药物评议小组诊断标准[10]：①使用某些特定的药物后3周以上出现的斑丘疹；②停用致病药物之后，症状迁延2周以上；③体温高于38 ℃；④伴有肝功能损害（ALT ＞ 100 U·L-1）；⑤伴有下列1项以上血液学改变：a．白细胞升高（＞ 11×109·L-1），b．出现异型淋巴细胞（＞ 5%），c．嗜酸性粒细胞升高（＞ 1.5×109·L-1）；⑥淋巴结增大；⑦HHV-6再激活。典型DIHS/DRESS：具备上述全项；非典型DHS：具备1 ～ 5项，其中第4项可表现为其他脏器的损害（如肾脏）。根据此诊断标准并结合本例患者病史、临床表现、实验室检查，考虑该例为典型药物超敏综合征。依据2007年国际皮肤严重不良反应小组发布更加详细的评分标准[11]，进一步细化评分细则，根据该评分标准患者入院时即为7分，说明虽然该评分系统较为复杂，但对药物超敏综合征的诊断敏感性较日本药物评议小组诊断标准稍敏感。根据此两种诊断标准，判定该患者为典型药物超敏综合征，且于发病早期即满足诊断。

2.2 药物超敏综合征的机制及影响因素

目前药物超敏综合征的发病机制尚未阐明，有学者认为基因编码的药物相关代谢酶缺陷使药物或其代谢产物在体内蓄积，并与体内某种蛋白相结合，进而引发一系列免疫反应。另一方面编码免疫应答相关基因缺陷也是药物超敏综合征发病的一大因素，特别是关于编码HLA分子多态性的相关基因[12]。有学者认为该病是由T淋巴细胞介导的迟发型变态反应，并在病毒感染（HHV-6、EB病毒、巨细胞病毒等）的因素下激发或加重该种变态反应[13-14]。病毒再燃是药物超敏综合征的重要特点，43% ～ 95%药物超敏综合征患者可检测出HHV-6感染[15-16]。有研究推测皮肤是HHV-6再燃的原发部位[17]，单核前体细胞中含有潜伏HHV-6，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）引导游离单核细胞前体进入皮肤，并将HHV-6传递至皮肤固有CD4+T细胞，有研究表明在药物超敏综合征患者的皮肤和血液中均可检测出丰富的HMGB1[18]，且药物超敏综合征患者较其他重症药疹患者CD4+T细胞可以表达较多CD134，CD134是HHV-6的细胞受体[19]，因此推测皮肤是HHV-6再燃的原发部位。

2.3 药物超敏综合征的临床表现

药物超敏综合征的潜伏期通常为应用致敏药物后的10 ～ 42 d，平均为22 d[2-3]。该病通常以发热为首发症状，起病急，发展快，多数患者伴淋巴结肿大，通常累及2个区域以上淋巴结。药物超敏综合征的患者中并非所有患者均出现皮损，约73%出现皮损[20]，且皮损大多无特异性。皮损通常为紫红色浸润性红斑、斑块，颜面部水肿是该病的特征性表现，约76%的患者存在颜面部水肿[21]，是药物超敏综合征的早期预测指标[22]。约50%药物超敏综合征患者出现黏膜损害，其中以口腔黏膜损害最为常见[21]。本例患者皮疹表现为面部、躯干、四肢可见片状水肿性红斑、丘疹，口周可见密集针尖大小脓疱，口腔上颚点状黏膜充血，均为药物超敏综合征皮肤的早期典型表现。

系统受累是该病的重要临床表现，血液系统及实体器官均可受累。66% ～ 90%的患者会出现血液中的嗜酸性粒细胞增多[4,21]，27% ～ 65%患者血液中检测出异型淋巴细胞[4,21,23]，54%患者淋巴结中检测出异型淋巴细胞[21]。本例患者入院时嗜酸性粒细胞直接计数1.79×109·L-1，异型淋巴细胞4%，且于病情反复时该指标进一步增高。内脏损伤以肝脏最为常见，75% ～ 95%的患者出现肝脏损害[21,23]，其可能在皮损出现前发生，也可伴随异型淋巴细胞的出现而发生，其中胆汁淤积型44%、肝细胞型23%、混合型33%。肾脏损害约占药物超敏综合征患者的12% ～ 40%[4,21,23]。约三分之一的药物超敏综合征患者存在肺部损害[21,23]，4% ～ 27%的患者存在心脏损害[24]。神经系统、胰腺、消化系统、脾脏受累偶有文章报道[4,21,25]。有文献报道在药物超敏综合征治愈后数月至数年后，有部分患者出现Ⅰ型糖尿病[26]，5%患者出现甲状腺相关疾病，包括Graves'病、桥本甲状腺炎、无痛性甲状腺炎[26-27]，其产生机制目前尚不明确。随访本例患者24个月，未发现后遗症的发生。

2.4 药物超敏综合征的组织病理学特点

药物超敏综合征患者组织病理学并无明显特异性，主要包括海绵水肿、界面皮炎、血管损伤及浅层血管周围炎细胞浸润[28]。几乎所有药物超敏综合征患者组织病理中均会出现真皮浅层血管周围炎细胞浸润，部分患者可仅有此改变[28-30]，其炎细胞浸润程度与肝脏损伤及外周血中嗜酸性细胞增多程度相关[31]。约四分之三的患者组织病理存在界面皮炎改变[28-30]，且界面改变中坏死角质形成细胞的比例与患者肝脏[32]、肾脏[30]等内脏损伤的程度有相关性。54% ～ 88%的患者病理出现血管损伤，40% ～ 80%的患者出现海绵水肿[28-30,32]。同时出现三种以上上述病理改变的患者可出现较严重的血液异常，且更易出现HHV-6导致的病情反复[27]。

2.5 药物超敏综合征的治疗

本病在早年由于认识不清、治疗手段缺乏，死亡率高达10%[23]，现随着对本病认识的提高，能早期诊断该病并积极治疗，因此目前该病预后良好。治疗原则同一般药疹，但较普通药疹应用糖皮质激素量较大，且患者病情迁延，激素减量速度较慢。早期、足量、足疗程的系统应用糖皮质激素治疗可以减少疾病的波动及自身免疫异常后遗症的发生[25,33]。抗病毒治疗对于该病的治疗也很重要，因为病毒感染是该病诱发、加重及病情迁延的重要因素。对于重症感染患者、糖皮质激素及丙种球蛋白治疗无效的患者可采用血浆置换、环孢素[34]、环磷酰胺、利妥昔单抗[35]等治疗。

综上，药物超敏反应综合征是由药物引起、病毒感染参与的一类重症药疹，具有潜伏期长、发热、面部水肿性红斑、血液系统受累（白细胞、嗜酸性粒细胞、异型淋巴细胞增高）、内脏损伤等特点，且病情易反复。治疗遵循药疹的治疗原则，早期、足量、足疗程糖皮质激素治疗是关键，必要时可加用免疫球蛋白、抗病毒药物等。