1例长期应用阿德福韦酯致范可尼综合征的案例分析

刘成克，黄翠丽（.解放军总医院药学部临床药学中心，北京 00853；2.济南市章丘区妇幼保健院药剂科，山东 济南 250200）

1 临床资料

患者，女性，44岁，因“多关节痛2年，多饮、多尿20 d”收入院。患者于2017年初无明显诱因出现双侧季肋部痛，咳嗽时加重，20余天后先后出现双踝、双膝、双足底、双髋、骶尾部、双肩、双肘、双腕关节痛，肿胀不明显，活动后加重，休息时缓解。否认反复发热、皮疹、口眼干燥、多发龋齿症状，否认肌痛、肌无力及吞咽困难。于当地医院就医诊断为“气血不足”，给予“理疗、中药”治疗（具体药物成分及剂量不详），效果欠佳。2017年12月于外院就诊，查血常规PLT 76×109·L-1，碱性磷酸酶 520 IU·L-1，尿常规示尿蛋白2+，ANA 1∶100 斑点型，ENA酶谱、RF、ASO、HLA-B27阴性。考虑“强直性脊柱炎”，具体治疗方案不详，症状未见明显改善。2018年5月初无明显诱因出现多饮、多尿，小便量未测，无周身浮肿等症状。为进一步诊治收入院。

既往史：“肺结核”病史25年，已愈；“乙型肝炎、肝硬化”病史10年，持续服用“阿德福韦酯片（10 mg，厂家、批号不详）10 mg·d-1”。

入院查体：T 36.8 ℃，P 74次·min-1，R 18次·min-1，BP 123/73 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。一般情况尚可，营养不良，慢性病容，表情自然，强迫体位。腹部柔软无异常，肝、脾脏未触及，肾脏无叩击痛，无移动性浊音。脊柱正常生理弯曲，四肢活动受限，无畸形、下肢静脉曲张、杵状指（趾），左肩、左肘、双腕、双髋、双膝、双踝关节压痛，活动受限。双下肢无浮肿。四肢肌力、肌张力未见异常。

辅助检查：血常规白细胞计数3.23×109·L-1，抗核抗体（ANA）阴性，血生化：碱性磷酸酶404.2 IU·L-1（0 ～ 130 IU·L-1）、血清尿酸71.3 μmol·L-1（104 ～ 444 μmol·L-1）、葡萄糖4.73 mmol·L-1（3.4 ～ 6.1 mmol·L-1）、肌酐81.9 μmol·L-（130 ～ 110 μmol·L-1）、钙2.26 mmol·L-（12.09 ～ 2.54 mmol·L-1）、无机磷0.62 mmol·L-1（0.89 ～ 1.60 mmol·L-1）、钾2.79 mmol·L-（13.5 ～ 5.5 mmol·L-1）、氯化物110.2 mmol·L-（194 ～ 110 mmol·L-1）、二氧化碳19.8 mmol·L-（120.2 ～ 30.0 mmol·L-1）、血清胱抑素1.30 mg·L-（10.45 ～ 1.25 mg·L-1），血管紧张素转化酶22.11 U，血浆D-二聚体测定0.76 μg·mL-（10.01 ～0.5 μg·mL-1），全段甲状旁腺激素40.43 pg·mL-（115 ～65 pg·mL-1）、25-羟基维生素D310.6 ng·mL-（120 ～ 32 ng·mL-1）、总I型胶原氨基端延长肽243.90 μg·L-1、β-胶原降解产物测定2.840 ng·mL-1，尿常规：尿pH 6.0，尿比重1.019，尿红细胞检查50.0 μL-1，尿白细胞39.9 μL-1，尿蛋白定性70.0 mg·dL-1，尿糖定性100.0 mg·dL-1，乙肝病毒DNA测定＜ 20 IU·mL-1。双足X片示双足各骨骨质密度减低，骨皮质变薄。入院诊断：代谢性骨病。

入院后给予停用阿德福韦酯；碳酸钙D3片（600 mg，qd）、骨化三醇软胶囊（0.25 μg，qd）、注射用骨肽（100 mg，qd，ivgtt）和伊班膦酸钠注射液（2.0 mg，ivgtt）补充钙质、调节骨代谢，防治骨质疏松；10%氯化钾注射液（15 mL，ivgtt）和枸橼酸钾口服液（20 mL，tid）补钾；甘油磷酸钠注射液（2.16 g，qd，ivgtt）补充血磷水平。两周后，患者血清钾、钠、氯化物水平回归正常，碱性磷酸酶水平较前明显下降，患者多关节痛较前改善，其他指标如血钙、血磷等暂无明显改善，需长程治疗。因患者病情稳定，予以出院。

2 讨论

2.1 阿德福韦酯致范可尼综合征的关联性评价

范可尼综合征也称骨软化-肾性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿综合征，是肾近曲小管非选择性功能缺失，导致钠、钾、钙、磷、葡萄糖、水、氨基酸、碳酸氢盐、尿酸和枸橼酸盐及低分子蛋白重吸收障碍[1-2]。范可尼综合征患者多以骨痛、活动受限、病理性骨折等骨病症状就诊，多有肋骨压痛，尿蛋白、尿糖多阳性，进一步检查中尿NAG酶明显升高、肾小管磷回吸收率降低、肾性糖尿、肾性氨基酸尿、高尿酸尿、尿酸化功能检查示泌氢障碍等指标均可提示肾小管的功能受损，严重者可发展为肾衰竭[3]。范可尼综合征的相关检查主要有：①尿液检查：尿呈碱性，比重低，尿蛋白、尿糖阳性，尿钙、钾、磷、尿酸增高，呈肾性全氨基酸尿；②血液检查：血钙、磷、钾、尿酸、二氧化碳结合力降低，血氯升高，血碱性磷酸酶升高；③常规X线检查：可发现骨质疏松、骨骼畸形，尿路结石；④其他疾病相关检查。

该患者多关节痛两年，多饮、多尿20 d，实验室检查示其血碱性磷酸酶升高，血钙、磷、钾水平低下，血氯化物升高，血尿酸、二氧化碳偏低，尿蛋白阳性，X线检查提示骨质疏松等，乙肝病史10年，持续服用低剂量阿德福韦酯。相关自身免疫病活动指标ANA、ENA酶谱、RF、ASO、HLA-B27等阴性，于外院接受针对“强直性脊柱炎”的相关抗炎治疗效果不佳，考虑强直性脊柱炎、类风湿关节炎等自身免疫相关炎性疾病活动可能性较小。患者44岁，中年女性，年龄与骨质疏松程度不符。其生活条件可，无进食障碍，不嗜烟酒，无日光照射不足，故可排除酒精性骨质疏松及维生素D缺乏导致的骨质疏松。生化检查示其碱性磷酸酶升高，血钙、磷、钾水平低下，不符合原发性骨质疏松症、骨髓瘤、转移癌性骨病变及遗传性成骨不全症等疾病特征。综合其临床症状体征、既往用药史，鉴别诊断排除其他可疑病因后，可确诊为范可尼综合征。初步诊断后，予停用阿德福韦酯，补钙、磷、钾等相关对因对症处理后，患者疼痛缓解，大多数指标恢复正常。有文献研究数据显示，阿德福韦酯致范可尼综合征及低血磷性骨软化症的报道偶有出现，用药时间长、营养不良的患者发生此类不良反应的风险增加[4]。2014年12月，我国药品不良反应信息通报（第64期）通报了阿德福韦酯导致范可尼综合征、低磷血症及骨软化的风险。该患者临床症状同文献报道相似，无法用其他病因或身体状况下降解释，并有10年持续服用低剂量阿德福韦酯用药史，停药后症状及检查指标明显好转。经标准化算法Naranjo评定法[5]评分为6分，判定该药与不良反应的因果关系为极有可能。因此，患者发生范可尼综合征这种不良反应同长期服用阿德福韦酯的相关性大。

2.2 阿德福韦酯致范可尼综合征的发病机制

阿德福韦酯是首个核苷酸类似物抗病毒药，随着临床应用的推广，出现阿德福韦酯致范可尼综合征及低血磷性骨软化症的报道越来越多。此外，临床研究表明其发生率与给药剂量也存在正相关性[6]，阿德福韦酯给药剂量为120 mg·d-1或60 mg·d-1时，肾毒性反应常见；当剂量调整为30 mg·d-1时，肾损害发生率为22% ～ 50%[7]；剂量为10 mg·d-1，肾损害5年发生率降至3% ～ 8%，可见在低剂量（10 mg·d-1）时安全性尚可。但是临床上关于低剂量的阿德福韦酯在治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）出现的肾损害报道也逐渐增多。阿德福韦酯主要经肾脏排出，具有潜在肾毒性。其主要作用于肾近曲小管，影响近曲小管重吸收功能，致其对磷重吸收减少，血磷降低和血清肌酐水平升高。阿德福韦酯相关范可尼综合征的发病机制尚未完全明确，目前研究认为其引起肾毒性的发生机制为肾小管阴离子转运蛋白-1（HOAT-1）对药物有较强的亲和力，使其在肾脏近曲小管浓度升高，抑制近曲小管细胞的线粒体DNA（mtDNA）聚合酶，使肾小管线粒体DNA 数量明显减少甚至耗竭[8]，使细胞功能障碍，致使近端小管氨基酸、葡萄糖、磷酸盐重吸收障碍，导致获得性范可尼综合征及继发性低磷性骨软化症，临床表现为肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿、低血磷和低尿酸等。研究表明，阿德福韦酯对肾小管毒性作用呈剂量依赖性及时间依赖性。

该患者肾功能影响不甚明显，但骨质疏松非常突出，活动明显受限，实验室检查示低血磷、低尿酸等，与阿德福韦酯长期服用发生肾毒性有关。

2.3 阿德福韦酯致范可尼综合征的治疗

对于长期使用阿德福韦酯的患者，出现范可尼综合征后，首先要调整抗乙肝病毒药物，结合既往抗病毒药物的应用情况及乙肝病毒耐药史，将阿德福韦酯停用、减量或联合替比夫定，恩替卡韦或替诺福韦酯以及替诺福韦艾拉酚胺可作为阿德福韦酯停用后的抗病毒药物选择方案；其次是对症治疗，对于中重度低磷血症合并骨痛和/或骨密度提示骨质疏松患者给予静脉补充含磷制剂或口服补磷，同时给予骨化三醇，血磷恢复正常后再口服碳酸钙D3片600 ～ 1200 mg·d-1。患者被告知摄入富含磷钙的食物，如虾皮、牛奶等[9]。

该患者入院后，立即停用阿德福韦酯；给予碳酸钙D3片（600 mg，qd）、骨化三醇软胶囊（0.25 μg，qd）、注射用骨肽（100 mg，qd，ivgtt）和伊班膦酸钠注射液（2.0 mg，ivgtt）补充钙质、调节骨代谢，防治骨质疏松；10%氯化钾注射液（15 mL，ivgtt）和枸橼酸钾口服液（20 mL，tid）补钾；甘油磷酸钠注射液（2.16 g，qd，ivgtt）补充血磷水平，两周后，患者多关节痛较前改善，实验室检查指标较前明显改善。

综上，阿德福韦酯的肾毒性并不罕见，阿德福韦酯相关肾毒性常表现为范可尼综合征，早期表现往往不具有特异性，以多发性骨痛为初发症状，与肌肉和骨骼疾病症状相似，早期一般很难考虑到与服用阿德福韦酯相关。由于临床医生对阿德福韦酯引起的这一不良反应认识不足，确诊前患者易被误诊为骨折、多发性骨髓瘤、风湿免疫性疾病而得不到及时有效的救治[10]，故其实际发生率很可能被低估。肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人如必要应用此药物时，应根据肌酐清除率调整剂量或延长给药间隔至48 h或72 h一次[11]，并密切监测肾小球滤过率[12]、血钙、血磷等其他相关生化指标，一旦出现骨痛症状或相关指标异常，需停用阿德福韦酯，换用其他抗病毒药物，并采取相应的对症治疗。