适形调强放疗时代局部晚期鼻咽癌的化疗研究进展

金厅 陈晓钟

从最早的二维常规放射治疗（以下简称“放疗”）到随后的三维适形放疗，再到目前主流的适形调强放疗乃至最前沿的质子重离子放疗，鼻咽癌的放疗已经跨入精准治疗时代。从1998年开始直到今天，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南一直推荐非Ⅰ期无远处转移鼻咽癌患者如果不参加临床研究则接受同期放化疗加辅助化疗（NCCN指南2A类推荐）。这一方案的循证医学证据来自0099临床试验和多项荟萃分析的结果[1-3]，但0099临床试验和这些荟萃分析纳入的研究绝大部分都采用二维常规放疗。适形调强放疗的效果以及其对正常器官的保护明显优于二维常规放疗[4]，目前来看适形调强放疗时代显然不能照搬0099临床试验和这些荟萃分析的结论。为明确适形调强放疗时代新辅助化疗、同步化疗以及辅助化疗的价值，本文就不同化疗模式联合放疗对局部晚期鼻咽癌的治疗最新临床研究进展综述如下，以供同行参考。

1 放疗vs同步放化疗

2011年，中山大学附属肿瘤医院Su等[5]在《Chinese Journal of Cancer》上发表了一项回顾性研究，目的是为了明确适形调强放疗时代鼻咽癌患者接受不同治疗模式的疗效和毒副反应。局部晚期鼻咽癌患者中，101例患者接受单纯放疗，222例患者接受同步放化疗，结果显示单纯放疗组与同步放化疗组治疗后5年局部控制率、区域控制率、无远处转移生存率、无进展生存率和总生存率分别为86.7%vs 91.6%、94.2%vs 96.6%、82.3%vs 80.7%、66.8%vs 71.4%、77.2%vs 78.7%，两组比较差异均无统计学意义。2014年，中国医学科学院肿瘤医院Yi等[6]在《Radiation Oncology》上公布了一项回顾性研究的结果，目的是比较同步放化疗与单纯放疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效差别。129例患者接受单纯放疗，142例患者接受同步放化疗，同步化疗采用每周顺铂30mg/m2，共7周。两组基线情况相同。结果显示同步放化疗组和单纯放疗组治疗后5年局部区域控制率、总生存率、无进展生存率、无远处转移生存率分别为80.6%vs 90.8%（P=0.10）、71.7%vs 83.2%（P=0.201）、63.9%vs 74.6%（P=0.07）、79.6%vs 86.0%（P=0.27），两组比较差异均无统计学意义。

2 同步放化疗vs同步放化疗+辅助化疗

2003年，中山大学附属肿瘤医院联合国内近10家单位开展了一项Ⅲ期多中心随机对照研究[7]，目的是明确同步放化疗基础上加用辅助化疗能否提高中国局部晚期鼻咽癌患者疗效。共入组508例患者，42%的患者采用适形调强放疗，入组分期要求：T3～4N1/N2～3M0。同步放化疗+辅助化疗组251例，同步放化疗组257例，两组基线情况相同。这项研究于2017年在《Eur J Cancer》公布了长期随访结果[8]，结果显示同步放化疗组和同步放化疗+辅助化疗组治疗后5年局部区域控制率、总生存率、无进展生存率和无远处转移生存率分别为90%vs 91%（P=0.73）、80%vs 83%（P=0.35）、71%vs 75%（P=0.45）、80%vs 85%（P=0.30），两组患者主要生存指标比较差异均无统计学意义。毒副反应方面，同步放化疗期间，两组主要血液学和非血液学毒副反应均无统计学差别。而同步放化疗+辅助化疗组辅助化疗期间，14%的患者出现了3～4级的WBC下降，21%的患者出现了3～4级口腔黏膜炎。2017年，Zhong等[9]公布了一项回顾性配对研究，按照1∶1配对，每组各261例，Ⅲ期 14.2%，Ⅲ～ⅣB期85.8%，试验组为同步放化疗，对照组为同步放化疗+辅助化疗。两组基线情况相同。同步放化疗组接受2周期及以上同步化疗比例93.5%，同步放化疗+辅助化疗组接受2周期及以上同步化疗比例95.8%，接受2周期及以上辅助化疗比例73.2%。结果显示同步放化疗组和同步放化疗+辅助化疗组治疗后3年局部区域控制率、总生存率、无进展生存率分别为96.5%vs 93.2% （P=0.547），86.9%vs 93.8%（P=0.150） 和 89.0%vs 87.2%（P=0.350），两组比较差异均无统计学意义。本研究结果令人困惑之处在于：同步放化疗组局部区域控制率和无远处转移生存率均优于同步放化疗+辅助化疗组，总生存率却差于同步放化疗+辅助化疗组。

3 诱导化疗+同步放化疗vs同步放化疗

2016年，中山大学附属肿瘤医院Sun等[10]在《Lancet Oncol》上公布了一项前瞻性多中心Ⅲ期临床试验结果。这一临床试验是比较多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶方案（TPF）诱导化疗+同步放化疗与同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效差别。入组时间为2011年3月至2013年8月，241例接受诱导化疗+同步放化疗，239例接受同步放化疗，中位随访时间45个月。结果显示诱导化疗+同步放化疗组和同步放化疗组治疗后3年总生存率、无进展生存率和无远处转移生存率分别为92%vs 86%（P=0.029）、80%vs 72%（P=0.034）、90%vs 83%（P=0.031），两组比较差异均有统计学意义。3年局部区域控制率分别为92%vs 89%（P=0.12），两组比较差异无统计学意义。但TPF诱导化疗+同步放化疗患者耐受性和依从性差。主要表现为诱导化疗期间43%患者出现3/4级毒副反应（出现中性粒细胞减少35%、WBC减少27%、腹泻8%、口腔黏膜炎6%），全程治疗期间3/4级毒副反应高达73%，诱导完成率89%，同步顺铂化疗按计划完成率只有30%。

2017年，中山大学附属肿瘤医院Peng等[11]在《Journal of Cancer》上公布了一项回顾性配对研究结果。试验组为诱导化疗+放化疗，对照组为放化疗。试验组276例，对照组276例，均为局部晚期鼻咽癌患者，并且排除T3～4N0患者。多因素分析提示诱导化疗是影响总生存（HR=0.566，95%CI：0.368～0.872，P=0.01）、无远处转移生存（HR=0.580，95%CI：0.367～0.916，P=0.02）和无进展生存（HR=0.633，95%CI：0.444～0.903，P=0.012）的独立因素。

2017年，Zhang等[12]在《Cancer Chemother Pharmacol》上公布了一项回顾性配对研究结果。试验组为诱导化疗+放化疗，对照组为放化疗。试验组178例，对照组84例，均为局部晚期鼻咽癌患者。中位随访时间29.02个月。试验组与对照组治疗后3年局部区域控制率、无远处转移生存率、总生存率分别为93.82%vs 79.76%（P=0.001）、90.45%vs 82.14%（P=0.093）、95.51%vs 82.14%（P=0.002）。

2017 年，You 等[13]在《Theranostics》上公布了一项荟萃分析结果，共纳入27项研究，7 940例患者。接受适形调强放疗的患者中，521例接受同步放化疗，341例接受同步放化疗+辅助化疗，916例接受诱导化疗+同步放化疗。结果提示对于总生存，接受诱导化疗+同步放化疗获益最明显，与同步放化疗和同步放化疗+辅助化疗相比，诱导化疗+同步放化疗的HR值（95%CI）分别为0.65（0.47～0.91）、0.61（0.45～0.82）。对于无进展生存，接受诱导化疗+同步放化疗获益最明显，与同步放化疗+辅助化疗和同步放化疗相比，诱导化疗+同步放化疗的HR值（95%CI）分别为 0.69（0.54～0.88）、0.63（0.49～0.80）。对于无远处转移生存，接受诱导化疗+同步放化疗获益最明显，其次是同步放化疗，最后是同步放化疗+辅助化疗。对于无局部区域复发生存，接受同步放化疗+辅助化疗获益最明显，其次是诱导化疗+同步放化疗，最后是同步放化疗。

然而，Chen等[14]2017年公布的一项回顾性研究却没有得到与上述研究相同的结论。采用倾向性评分匹配，试验组为诱导化疗+放化疗，对照组为放化疗，按照1∶2配对。试验组67例，对照组134例，Ⅱ期 19.4%，ⅠⅡ～ⅣB期80.6%。试验组和对照组5年总生存率、无进展生存率分别为78.8%vs 79.5%（P=0.305）、69.1%vs 75.7%（P=0.448），两组比较差异均无统计学意义。本研究未得到阳性结果的可能原因一方面是样本量小，另一方面是纳入了一部分Ⅱ期病例。

4 诱导化疗+同步放化疗vs诱导化疗+放疗

近年来，多项研究结果显示局部晚期鼻咽癌患者接受诱导化疗+适形调强放疗取得良好的疗效并且毒副反应低。2010 年，Lin 等[15]在《BMC Cancer》上公布了一项回顾性研究，目的是比较诱导化疗+同步放化疗与诱导化疗+放疗治疗鼻咽癌的效果差别。入组370例患者，Ⅱ期16.8%，Ⅲ～ⅣB期83.2%。36例患者因颈部淋巴结≤4cm未接受诱导化疗，其余均接受2周期诱导化疗。48例接受同步放化疗，322例接受放疗，中位随访时间31个月。全组患者3年局部控制率、区域控制率、无远处转移生存率、无进展生存率、总生存率分别为95%、97%、86%、81%、89%。亚组分析显示，对于346例N+患者，同步放化疗和放疗组3年总生存率、无进展生存率和无远处转移生存率比较无统计学差别。对于210例N2～3患者，同步放化疗和放疗组3年总生存率、无进展生存率和无远处转移生存率比较也无统计学差别。毒副反应方面，同步放化疗有50%患者出现了3或4级急性毒性反应，而放疗组仅为29.8%（P＜0.05）。

2015 年，Li等[16]在《BMC Cancer》上发表了一项回顾性研究，目的是比较同期放化疗，诱导化疗+同步放化疗与诱导化疗+放疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效差别。入组147例患者，每组49例，均为Ⅲ～ⅣB期。中位随访时间38.5个月。3组患者3年无进展生存率、总生存率、无远处转移生存率、无局部区域复发生存率比较均无统计学差异。诱导化疗加放疗组3年无进展生存率、总生存率、无远处转移生存率、无局部区域复发生存率分别为86.3%、91.0%、91.6%和 94.4%，3组患者血液学毒副反应无统计学差异，但诱导化疗加放疗组3或4级口腔黏膜炎发生率最低（14.3%）。

5 诱导化疗+放疗vs同步放化疗/同步放化疗+辅助化疗

2016 年，Qiu 等[17]在《Chin J Cancer》上公布了一项回顾性研究，目的是比较诱导化疗+放疗与同步放化疗+辅助化疗治疗鼻咽癌的效果差别。入组240例患者，均为Ⅲ～ⅣB期。117例接受诱导化疗+放疗，123例接受同步放化疗+辅助化疗，诱导化疗+放疗组患者5年总生存率、局部区域控制率、无远处转移生存率和无进展生存率分别为 78.0%、87.9%、79.0%、69.8%，同步放化疗+辅助化疗组患者5年总生存率、局部区域控制率、无远处转移生存率和无进展生存率分别为78.7%、84.8%、76.2%、65.6%，两组比较差异均无统计学意义。毒副反应方面，诱导化疗+放疗组3～4级恶性呕吐以及WBC减少发生率明显低于同步放化疗+辅助化疗组（6.5%vs 1.5%，P=0.023）和（9.7%vs 0.8%，P=0.006）。

2016 年，OuYang 等[18]在《Translational Oncology》上公布了一项回顾性研究，目的是比较诱导化疗+放疗与同步放化疗治疗鼻咽癌的疗效差别。采用倾向性评分匹配，试验组为诱导化疗+放疗，对照组为放化疗，按照1∶1配对。试验组94例，对照组94例，Ⅱ期比例均为10.6%。两组患者3年局部区域控制率、无远处转移生存率和无进展生存率比较差异均无统计学意义。

6 诱导化疗合适的周期数

2016 年，Peng等[19]在《Oral Oncology》上公布了一项回顾性研究，目的是比较不同诱导化疗周期数治疗鼻咽癌的疗效差别。采用倾向性评分匹配，试验组为2周期诱导化疗，对照组为＞2周期诱导化疗，按照1∶1配对。入组247对患者，均为Ⅲ～ⅣB期，两组均有84.6%患者接受了同步化疗，试验组接受顺铂+5-氟尿嘧啶（PF）方案化疗27.5%，多西他赛+顺铂（TP）方案化疗72.5%；对照组接受PF方案化疗14.6%，TP方案化疗85.4%。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结果提示总生存率、局部区域控制率、无远处转移生存率和无进展生存率两组比较差异均无统计学意义。亚组分析提示，对于N2～3患者，试验组总生存率优于对照组，差异有统计学意义。产生这一结果的原因可能一方面是两组诱导化疗方案不同，另一方面是因为＞2周期化疗延长了患者从确诊到放疗开始时间，导致了肿瘤的加速再增殖，抵消了＞2周期化疗带来的获益。

2017 年，Wang等[20]在《Oncotarget》上公布了一项回顾性研究，目的是比较不同诱导化疗周期数治疗鼻咽癌的效果差别。采用倾向性评分匹配，试验组为2周期诱导化疗，对照组为3～4周期诱导化疗，按照1∶1配对。入组297对患者，均为Ⅲ～ⅣB期，均接受同步化疗，试验组64.7%的患者接受了辅助化疗，对照组15.5%的患者接受了辅助化疗，差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素分析提示不同诱导化疗周期数是患者无远处转移生存和无进展生存的独立预后影响因素。3～4周期诱导化疗患者预后差于2周期诱导化疗患者，作者认为2周期诱导化疗已经足够。笔者认为并不是多周期诱导化疗带来不良预后，而真正可能的原因是2周期组接受辅助化疗的患者比例比3～4周期组高出近50%。

7 小结和展望

基于上述研究结果，对于局部晚期鼻咽癌患者接受适形调强放疗，笔者总结体会如下：（1）放疗效果与同步放化疗类似，证据级别低；（2）同步放化疗基础上，辅助化疗价值被否定，证据级别高；（3）同步放化疗基础上，诱导化疗价值被肯定，证据级别高；（4）诱导化疗+放疗的效果与诱导化疗+放化疗类似，证据级别低；（5）诱导化疗+放疗效果与放化疗/放化疗+辅助化疗类似，证据级别低；（6）诱导化疗2周期已足够，证据级别低。由于上述研究大部分为回顾性研究，小部分为前瞻性多中心Ⅲ期临床研究，目前被国际或国内指南所采纳的仅仅是基于同步放化疗基础上辅助化疗的否定和诱导化疗的肯定（NCCN指南2B和3类推荐），其他研究结果目前尚不能作为临床治疗决策工作的参考依据，急需开展前瞻性多中心随机对照临床试验和大样本高质量荟萃分析来验证。