脂代谢与骨代谢信号通路及与骨代谢相关疾病的关系研究进展

苏 华 黎 涛 廖碧芝

广西壮族自治区贺州市人民医院心血管内二病区，广西贺州 542899

近几年来，因人们生活质量提升，与以往比较，摄入脂肪量增多，主要表现为高血糖、高血脂、肥胖等症状的代谢综合征发病率逐年攀升，且全球范围内对此疾病的研讨分析也逐步增多[1]。研究报告称[2]，绝经女性人群中，多发于肥胖人群内，且骨质疏松者也可能会引发脂肪肝、高脂血症等代谢性疾病，此外，骨关节炎、骨质流失等疾病也属于骨代谢相关疾病，往往合并者脂代谢异常。提示脂代谢和骨代谢两者间有密切联系[3]，脂代谢的脂肪细胞和骨代谢成骨细胞均来源于骨髓间充质干细胞，脂肪细胞与成骨细胞两者间关系为此消彼长，也就是说，骨量降低，则骨髓腔中脂肪量增高。长时间平衡的脂代谢发生紊乱，则可引发骨代谢异常，发生骨代谢疾病。人体中，两种不同的信号通路控制骨代谢、脂代谢，但此两者通路间存在交叉性关系，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ 通路（PPARγ）、Wnt/β-catenin 通路两者在骨代谢和脂代谢中均发挥相应作用。现对骨代谢和脂代谢间信号通路和骨代谢性疾病之间的影响作出综述。具体报道如下。

1 脂代谢与骨代谢主要通路

骨代谢与脂代谢两者关系密切，其调控通路具有多条，包含氧化应激通路、固醇调节元件结合蛋白通路、低密度脂蛋白受体相关蛋白5 通路、骨形态发生蛋白通路、瘦素调节通路、PPARγ、无翼型MMTV 整 合 位 点 通 路（Wnt/β-catenin）等[4]。分析此类通路调控骨代谢和脂代谢之间稳定的机制，为此后治疗骨代谢性疾病提供靶点。（1）Wnt/β-catenin：非经典Wnt 通路，可增多细胞质释放量，导致细胞骨架发生改变；经典Wnt 通路可促进成骨，并对骨髓间充质细胞分化为脂肪细胞有抑制作用。（2）PPARγ：脂肪细胞和成骨细胞分化两者间有对立性关系，PPARγ 对成骨细胞分化有抑制作用，并刺激脂肪生成。受体结合瘦素，神经肽Y mRNA 受到抑制，骨化系统骨形成受到抑制。外周环境下，瘦素可调节正性骨代谢。脂肪合成瘦素后，释放至外周循环中，对外周骨组织发挥作用[5]。（3）固醇调节元件结合蛋白通路：此通路同时参与脂肪酸代谢和胆固醇代谢、破骨细胞分化的调节中。（4）骨形态出现蛋白信号通路：促进其分化为成骨细胞，并降低脂肪因子水平，如C/EVPα、PPARγ 等。（5）氧化应激信号通路：氧化脂质对骨髓间充质干细胞分化为脂肪细胞有促进作用[6]，并诱发炎症反应，对破骨细胞生成发挥刺激作用，出现骨吸收，恶化骨破坏。

1.1 Wnt/β-catenin信号通路

人体骨髓间充质干细胞具备成脂肪细胞和成骨细胞的功能的基础上，可为人体分泌成骨细胞、脂肪细胞等，而把控成骨细胞、脂肪细胞互相转化的方式共两种，分别为Wnt/β-catennin 信号和Wnt/β-catenin 信号，后者包含经典和非经典途径各一条。经典途径中，Wnt-10b、Wnt-7a、Wnt-5b、Wnt-3a、Wnt-1 等Wnt 蛋白可结合跨膜受体蛋白和低密度脂蛋白，产生复合体，进而灭活糖原合成，进而调控胞质内β-catenin 蛋白稳定。而β-catenin 在转移到核内时，会与LEF/TCF 结合，进而保持成骨细胞基因稳定。分析Wnt 信号后，低密度脂蛋白受体蛋白5出现突变，存在隐性染色体疾病，医学界将其称骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，如骨质疏松、丧失视觉等。曾有研究将小鼠作为研讨对象[9-10]，破坏低密度脂蛋白受体相关蛋白5 基因，可破坏骨细胞分化，降低骨量。若抑制Wnt 信号，或出现缺失状况，由铀蛋白、腺瘤息肉病杆菌、GSK3 组成的复合蛋白，可诱发β-catenin 泛素化，降低胞质内β-catenin 水平，骨髓间充质干细胞分化为骨细胞，并主要分化为脂肪细胞，进而对成骨有抑制作用。

发挥的诱导功效，仅和FZD 受体有关，对低密度脂蛋白受体蛋白5/6 无依赖性，通路激活Ror2 受体、Ror1 受体、Knypek 蛋白多糖，细胞质中释放过量钙离子，进而引发细胞骨架改变。

Wnt 经典通路内，Wnt/β-catenin 对破骨细胞生成有调节作用，若成骨细胞内缺失β-catenin，会增高核抑制kB 水平，诱导生成破骨细胞。研究分析结果显示[11]，LEF/TCF 和β-catenin 蛋白对骨保护素有诱导作用，核因子kB 和破骨细胞生成受到抑制，调节并保持骨平衡。

1.2 PPARγ信号通路

调控成骨细胞和脂肪细胞互相转化的通路之一为PPARγ 通道，其主要作用为促进骨髓间充质肝细胞分化为脂肪细胞，并对成骨细胞分化产生抑制作用。若PPARγ 结合配体后，并激活，生成异源二聚体，对靶基因转录有调控作用。研究表明[12]，罗格列酮属于噻唑烷二酮类PPARγ 激动剂药物，小鼠实验证实[13]，此类药物可促进生成骨髓脂肪，减少骨密度，并结合PPARγ 和通路，对同源转录因子Dix5、Osx、Runx2 等骨细胞转录因子产生抑制作用，刺激骨髓间充质干细胞分化至脂肪细胞，抑制成骨。

2 脂代谢与骨代谢相关疾病

脂代谢紊乱可能会引发肾病综合征、冠心病、脂肪肝等疾病，近几年来，大量研究均证实了，脂代谢发生紊乱可能会引发骨关节炎、骨质流失、骨质疏松等相关性疾病。

2.1 脂代谢与骨质流失和骨质疏松症

有报告称人体骨密度与脂肪摄入量有密切关系[14-16]，此报告中排除了体育锻炼、吸烟、钙质和能量摄入量、种族、体重、身高、年龄、性别等因素干扰。结果为，被调查者的脂肪摄入量与大转子骨密度、股骨颈、髋骨之间为负性关系，特别是男性人群[17]。长时间饲养小鼠后发现，其类骨质数量、Ⅰ型胶原蛋白、松质骨量、细胞凝聚力均降低。

近年来，研究指出[18]，骨质疏松症与高脂血症间关联较大，且因年龄逐步增长，骨质疏松症发生率、肥胖人群均日益增高，其原因为骨髓内骨细胞和脂肪细胞平衡被破坏[19]。引发骨质疏松症继发性原因为糖皮质激素、糖尿病等，此类均与骨髓脂肪细胞较多有明显关系。检测青少年体中脊柱和股骨颈中骨矿物质水平和血浆三酰甘油浓度后发现，脊柱和股骨颈内骨矿物质与血浆三酰甘油浓度含量有负性关系，骨矿物质积聚降低、三酰甘油增高而降低骨密度。有学者[20]分析骨质疏松椎体压缩性骨折合并肥胖者，高脂导致脂代谢紊乱，骨质疏松恢复受到影响，用降脂药物拮抗骨质疏松，如他汀类药物，显著降低三酰甘油、胆固醇，增高高密度脂蛋白指标，进而提升患者骨密度[21]。

2.2 脂代谢与骨关节炎

研究报告称[22-23]，肥胖导致的炎症微环境对人体骨质流失和骨细胞生成有刺激作用，且若小鼠食用玉米油，则体中骨髓脂肪过多和脂肪细胞PPARγ，与炎症因子相关的肿瘤坏死因子α、白介素6、白介素1 显著增高，上调RANKL、组织蛋白酶K 水平，下调RUNX2/Cbfa1 水平，进而造成骨质流失和骨密度流失[24-26]。肥胖和高脂血症患者会释放出大量炎性因子，如肿瘤坏死因子α、白介素6、白介素1 等，以及多种趋化因子，如CXCLI2、CXCL2、CCL3、CCL2[27-28]，此类趋化因子和细胞因子具有促分解代谢和促炎特征，并在关节炎疾病发病中发挥重要作用，包含一氧化氮、前列腺素E2 等促炎性介质生成[29-30]，活性氧得到增加，诱发氧化损伤，软骨细胞出现凋亡。此类变化均会加重破坏软骨损伤和滑膜炎症、关节附近炎症，对关节炎发生有促进作用。

3 结语

现骨代谢相关疾病发病率日益增高，包含关节置换术后无菌性松动、骨质软化、骨关节炎、骨质疏松等，给予他汀类药物进行干预，对PPARγ 通路有抑制作用，并激活Wnt 通路，调控因脂代谢异常而造成的骨质流失和骨质疏松症状。此后，可深入研讨脂代谢对骨代谢疾病发病造成影响的通路，以明确疾病靶点，为疾病治疗提供新方向和发展空间。