慢性乙肝合并淋巴瘤1 例病例分析

邢文斌

1 临床资料

患者, 男, 38 岁, 啤酒量约7 瓶/次(乙醇含量≈56 g),3 次/周, 连续10 年, HBV 携带史不详。患者以“乏力、左上腹胀痛2 个月, 加重1 周”入院。病来无发热, 盗汗, 食欲尚可, 无体重下降。当地医院, 超声提示：肝实质回声增粗, 胆囊壁水肿, 脾大, 上腹部多发实性占位。门诊以“肝硬化、肝脏实性占位性质待查”收入院住院。查体：一般状况可, 皮肤巩膜无黄染, 未见肝掌, 无蜘蛛痣, 颌下、耳后、颏下、双侧腋窝及腹股沟可触及大小约1～2 cm 不等多发肿大淋巴结, 活动度差, 质地硬, 无触痛。心肺未见异常, 腹平坦, 无腹壁静脉曲张, 腹软, 无压痛及反跳痛, 肝肋下及剑下未及, 脾肋下10 cm, 质地中等, 无触痛, 移动性浊音阴性, 双下肢无水肿。辅助检查：血细胞分析：白细胞(WBC)5.7×109/L,红细胞(RBC)4.65×1012/L, 血红蛋白(Hb)127 g/L, 血小板计数(PLT)203×109/L, 中性粒细胞百分比(N%)77.3 %, 凝血酶原时间(PT)10.4 s, 凝血酶原活动度(PTA)135.7 %, 血清甲胎蛋白(AFP)2.47 ng/ml, 糖类抗原(CA)199 28.37 U/ml, 癌胚抗原(CEA)0.843 ng/ml；肝功：谷草转氨酶(AST)49.2 U/L, 谷丙转氨酶(ALT)25.7 U/L, 白蛋白(A)40.5 g/L, 前白蛋白(pre-ALB)231 g/L,总胆红素(TBil)11.3 umol/L, 胆碱酯酶(CHE)6360 U/L, 乳酸脱氢酶(LDH)1407.2 U/L, 乙肝表面抗原(HBsAg)＞250.00 IU/ml,乙型肝炎E 抗原(HBeAg)146.575 S/Co, 乙型肝炎核心抗体免疫球蛋白G 型(抗HBc-IgG)8.74 S/Co, 乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV-DNA)8.2×106IU/L。超声：肝脏形态尚可, 被膜不光滑, 肝实质回声弥漫增强, 增粗, 不均匀, 脾大166 mm×50 mm, 门静脉13.2 mm, 脾静脉9.8 mm, 慢性肝损害, 不除外硬化。核磁共振检查提示：慢性肝损害, 肝右叶血管瘤, 多发小囊肿, 脾多发异常强化灶, 腹膜后弥漫性淋巴结肿大。外院腋窝淋巴结病理示：弥漫性大B 细胞淋巴瘤。6 个月后HBV-DNA 2.8×104IU/L, 肝功能正常。

2 诊断依据

2.1 淋巴瘤 乏力, 左上腹胀痛2 个月, 加重1 周, 查体：颌下、耳后、颏下、双侧腋窝及腹股沟淋巴结均无痛性肿大,活动度差, 质地硬, 脾巨大, 乳酸脱氢酶1407.2 U/L；核磁共振检查：脾多发异常强化灶, 腹膜后弥漫性淋巴结肿大。外院腋窝淋巴结病理示：弥漫性大B 细胞淋巴瘤。

2.2 病毒性肝炎乙肝慢性轻度 依据：轻度乏力, 食欲尚可,皮肤巩膜无黄染, 未见肝掌及蜘蛛痣, HBsAg＞250.00 IU/ml,HBeAg 146.575 S/Co, 抗HBc-IgG 8.74 S/Co, HBV DNA 8.2×106IU/L, 肝功能正常, 凝血酶原活动度(PTA)135.7%, 超声被膜不光滑, 肝实质回声弥漫增强, 增粗。

3 讨论

我国属于HBV 感染中高流行地区。2006 年的一项全国性调查显示, 1～59 岁人群中HBsAg 阳性率为7.18%［1］, 由此推算我国有慢性HBV 感染者9300 万人。淋巴瘤患者的HBsAg阳性率(12%)较高, 尤其是NHL 患者(12%～30%), 明显高于一般人群(7%)［2］。B 细胞NHL 患者的HBsAg 阳性率(30%)显著高于T 细胞NHL 患者(20%)和其他肿瘤患者(15%)［3］。HBV 感染者发生NHL 的风险是非感染者的2～3 倍。HBV 是嗜肝及淋巴组织病毒, 能够感染淋巴组织及外周血单个核细胞并复制增殖, HBV 也能在肝外组织中大量复制, 包括淋巴结及骨髓, 有HBV 感染的NHL 患者核细胞中, 可检测到HBV DNA, 尤其是HBV X 基因, HBV X 基因蛋白通过与B 淋巴细胞和T 淋巴细胞上的NF-κB 位点结合, 最终导致淋巴细胞的恶性克隆性增殖［4］。研究中发现B 细胞淋巴瘤的发生与HBV 感染关系可能比T 细胞淋巴瘤更加密切, HBV 感染主要与弥漫性大B 淋巴瘤和滤泡淋巴瘤有关［5,6］。本次研究中患者为NHL, 弥漫大B 细胞淋巴瘤与该研究一致。可能与HBV 直接感染B 淋巴细胞导致致癌基因过度表达或抑癌基因表达下调、慢性抗原刺激引起的免疫反应以及HBV 编码的x 蛋白抑制B 淋巴细胞内的p53 导致其恶性转换等相关［7］。

目前针对B 淋巴细胞的治疗主要是应用单克隆抗体利妥昔单抗治疗时, 应密切监测HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性患者的HBV DNA 和HBsAg, 若转阳则应及时采取抗病毒治疗［8,9］。对于伴有活动性乙型肝炎者, 应当接受抗病毒治疗, 已经开始治疗者则应继续治疗；因这类患者大多需要长期治疗, 故应优先考虑选择强效、低耐药的核苷(酸)类抗病毒药物恩替卡韦或替诺福韦酯。B 细胞淋巴瘤的靶向药物利妥昔单抗可耗竭循环中的B 细胞, 尤其是前者还可耗竭T 细胞, 从而导致机体抗HBV 免疫失调, 因此, 在HBsAg 阴性/抗-HBc阳性的患者也可引起HBV 再激活［10,11］, 都应在化疗前加上抗病毒药物。本次研究中患者加用恩替卡韦进行抗HBV治疗,在随访过程中未出现病毒反弹及肝功能恶化, 但病毒含量的下降速度较慢, 恩替卡韦治疗6个月病毒含量下降2个log值。

本次研究中患者有长期大量饮酒及HBV 感染等致肝硬化病因, 超声示：慢性肝损害, 不除外硬化、脾大, 脾静脉增宽, 临床医生如果忽略淋巴结的触诊, 易误诊为乙肝后肝硬化, 导致淋巴瘤漏诊。此次诊断启示：①临床医师查体一定认真仔细, 不要漏查任何环节；②体征与化验检查不符时, 化验检查与诊断不符, 要认真分析, 查找病因。本次研究中患者脾脏巨大, 但无脾功能亢进的表现, 血象三系均正常, 与肝硬化引起脾脏淤血肿大, 脾功能亢进不符；该患肝功能均正常, 前白蛋白、白蛋白、胆碱酯酶及凝血酶原等肝脏合成功能无下降, PTA 135.7%, 与乙肝后肝硬化的诊断不符。③无明显原因解释的乳酸脱氢酶明显增高患者, 应警惕淋巴瘤。