肿瘤微环境在肝癌发生发展中的作用

李朝英

（北京蛋白质组研究中心，北京 102206）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是高度恶性肿瘤。在过去的研究中，人们发现了肝癌的主要诱因：乙型肝炎病毒及丙肝病毒感染、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪肝等。尽管不同诱因相关的肝癌呈地域分布，但大多数肝癌的发病都具有共同的特点：由慢性炎症、肝纤维化、肝损伤等基础上发展而来。随着对肿瘤微环境的研究不断深入，人们越来越认识到，HCC可能是肝细胞在炎性微环境因素的持续作用下发生癌变的结果。

1 肝癌肿瘤微环境的主要组成及其作用

肝细胞癌微环境的组成包括细胞和非细胞两个部分。

细胞部分包括：肝星形细胞、成纤维细胞、免疫细胞（调节T细胞、细胞毒性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞）和内皮细胞等。其中肝星型细胞通过诱导调节性T细胞和来源于骨髓的抑制性细胞为肝癌细胞提供免疫抑制环境；癌相关的成纤维细胞可以通过分泌多种生长因子、细胞因子和趋化因子促进肿瘤细胞的生长和增殖；作为肝脏特异的巨噬细胞，kupffer细胞分泌大量的骨桥蛋白，在各种炎性反应、肿瘤发展和转移相关的信号中发挥重要作用[1]。

非细胞部分包括：细胞外基质（ECM）、蛋白水解酶（基质金属蛋白酶或MMP）、生长因子、细胞因子及环境因素等。ECM是肝脏维持其正常构造的必须结构。大部分肝癌患者都伴有肝硬化，表面ECM异常增加对肝癌进程具有促进作用；而肝癌细胞内和肝癌微环境中细胞因子和环境因素则能够决定肝癌的谱系形成：程序性坏死相关的肝细胞因子微环境决定肝癌胆管癌的发生，而凋亡相关的微环境决定了肝细胞癌的发生[2]。

2 新的肿瘤微环境因素在肝癌发生中的作用

许多新的微环境因素已经显示在HCC进展中具有同样显著但以前未被认识到的作用，包括饮食、胃肠道（GIT）菌群和循环微泡等，这些因素在HCC发病机制中也越来越重要。除了已经确立的黄曲霉毒素B1在HCC的促进作用外，其他食物和营养物质也可能影响肝癌的发生。实验证明，饮食或遗传性肥胖是小鼠中有效的肝肿瘤启动子，肥胖促使白细胞介素6和肿瘤坏死因子的产生增加，并导致肝脏炎症和致癌转录因子STAT3的激活[3]。高脂饮食也可能与胃肠道菌群的改变有关，改变的胃肠道菌群可能增加胃肠道黏膜的通透性使一些炎症产物比如细菌脂多糖、脱氧胆酸进入门静脉循环，进而改变肝脏的炎症状态驱动HCC的进展；而消化道菌群中的螺旋杆菌能够通过慢些炎症促进化学和病毒致癌的小鼠中HCC的发病和病情进展[4-5]。微囊泡作为细胞信号的载体也参与了肝癌的发生，如外泌体可以通过上调四跨膜蛋白超家族分子（tetraspanins，一类已知促进血管生成的磷脂膜分子）来促进肿瘤的侵袭和转移[6]。

3 针对肝癌微环境的治疗进展

由于肿瘤微环境在HCC的发生发展中发挥了重要作用，通过明确微环境在HCC中的作用，就能够以多种方式靶向HCC，从而协同降低肝癌的进展和扩散。目前针对肝癌微环境中血管生成和炎症通路的靶向药物，除了已被批准用于临床治疗的索拉非尼、瑞戈非尼（regorafenib）和乐伐替尼外，多种其他靶向药物也都处于不同的临床实验阶段[7]。对肿瘤的免疫反应是由肿瘤的抗原性和癌组织的微环境之间的平衡决定的，HCC微环境中的免疫抑制作用可能导致对免疫治疗的抵抗，而肿瘤微环境的改变可能会恢复正常的抗癌能力。针对肝癌的免疫治疗方面也取得了显著进展，Nivolumab、Keytrude、Atezolizumab等免疫检查点药物先后被FDA批准用于治疗肝癌。

肿瘤微环境在HCC的发生、进展、侵袭、转移等各种进程中都起到了重要作用。目前普遍认为，细胞外基质也是肿瘤的一部分，而不是仅仅是被动的支持肿瘤的物理结构。基于上述理解，正在积极开发针对基质组分及其与HCC细胞的相互作用的治疗策略。通过抑制生长因子受体阻断肿瘤与微环境中基质的相互作用已成为治疗晚期肝癌的标准方法。更好地理解微环境和肿瘤细胞之间的相互作用对于鉴定HCC特性和开发新的有效的治疗方法至关重要，并有助于改善HCC的诊断、治疗和预后，提高晚期HCC患者的生存率。